167948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil-benzil-piperidin-származékok előállítására
13 167948 14 (b) keményítő 43 mg (c)laktóz 60 mg (d) magnéziumsztearát 2 mg A granulálási úgy végezzük, hogy a laktózt az (a) vegyülettel és a keményítő egy részével összekeverjük" 5 és keményítőpasztával együtt granuláljuk, szárítjuk és magnéziumsztearáttal összekeverjük. A keveréket 110 mg súlyú tablettákká préseljük. 18. példa 10 Aeroszol-oldat készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel: Súly% (a) 4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-4'-metil- 15 butirofenon 5,0 (b)etanol 35,0 (c) diklór-difluor-metán 60,0 Az (a), (b) és (c) anyagokat adagolószeleppel ellátott 15 ml-es, rozsdamentes acélból készült tar- 20 tályba tesszük, a szelep 0,2 grammos adagokat mér, ami 10 mg új (a) vegyületnek felel meg. 19. példa Aeroszól-szuszpenzió készítéséhez a következő 25 anyagokat használjuk fel: (a) 4-[4-( ot-hidroxi-a-fenil-benzil)piperidinoj-butirofenon (részecskenagyság <10ju) (b) szorbitán-trioleát (c) diklór-difluor-metán (d) diklór-difluor-etán Súly% 20,0 0,5 39,79 39,75 30 35 Az (a)-(d) anyagokat adagolószeleppel ellátott 15 ml-es, rozsdamentes acélból készült tartályba tesszük; a szelep 50 mg-os adagokat mér, ami 10 mg új (a) vegyületnek felel meg. 40 20. példa Befecskendezhető szuszpenzió készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel: (a) 4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzü)piperidino]-4'-metoxi-butirofenon- 45 hidroklorid (részecskenagyság < lOju) 1,0 (b) polivinilpirrohdon (mólsúly 25000) 0,5 (c) lecitin 0,25 50 (d) víz (injekciókészítéshez) 100,0-ra Az (a) — (d) anyagokat összekeverjük, a keveréket homogenizáljuk és 1 ml-es ampullákba töltjük, a megtöltött ampullákat lezárjuk és autoklávban 20 percig 121 C°-on kezeljük. 55 Az egyes ampullák ml-ként 10 mg új (a) vegyületet tartalmaznak. 21. példa 4'- dimetilamino- 2- (4 -difenil-metil-piperidino)-ace- 60 tofenon-mono-hidroklorid 20 g (0,0515 mól) 2<4-difenil-metil-piperidino)-4'fluor-acetofenon 100 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatán dimetilamint buborékoltatunk keresztül 6 óra hosszat 100 C°-on. Ezután a dimetilszulfoxid 65 (DMSO) nagyobb részét eltávolítjuk csökkentett nyomáson, a maradékhoz pedig vizet és nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A kapott csapadékot elkülönítjük és hidrokloriddá alakítjuk. Ezt etilacetátból vagy butanolból vagy etanol-etilacetát-elegyből átkristályosítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.242-245 °C, (A szabad bázis op.-ja 107-110 °C). 22. példa 4'-etil-4-[4-(a-hidroxi-«-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenon-hidroklorid A 6. példa szerinti módszert követjük, de a 4'-terc-butil-4-klór-butirofenont egyenértéknyi riienynyiségű 4'-etil-4-klór-butirofenonnal helyettesítjük és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 23. példa 4^[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-4'-metoxibutirofenon-hidroklorid A 6. példa szerint járunk el, de a 4'-terc-butil-4-klór-butirofenont egyenértéknyi mennyiségű 4'-metoxi-4-klór-butirofenomial helyettesítjük és az elegyet 48 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A kívánt terméket metanol-2-butanon-elegyből való átkristályosítás után kapjuk. Op. 219-221 °C. 24. példa 4-[4-(difenil-metilén)-piperidino]-4'-pirrolidino-butirofenon 100 ml, 25 g (0,06 mól) 4'-fluor4-[4-(difenil-metilén)-piperidino]-butirofenont tartalmazó dimetilszulfoxidhoz mólegyenértéknyi mennyiségű pirrolidint és kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk majd a dimetilszulfoxidot lepároljuk. A maradékot vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot éteres sósavval melegítve a megfelelő hidrokloridot kapjuk, melyet metanol-butanon elegyben tisztítunk és szokásos módon a szabad bázissá alakítjuk vissza. A szabad bázist aceton-hexán elegyből átkristályosítva 102—104 °C olvadáspontú 4 - [4 -( d i fenil-metilén)-piperidino ]-4'-pirrolidino-butirofenont kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás új (I) általános képletű a-fenil-benzilpiperidin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására — e képletben R hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot és R1 hidrogénatomot jelent vagy az R és R1 helyettesítők együtt egy második kötést alkotnak az őket hordozó szénatomok között, n 1-3 értékű pozitív egész szám, Z tienil-, fenil- vagy helyettesített fenilgyököt képvisel, ahol a szubsztituens halogénatom, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, rövidszénláncú alkilcsoport, 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkoxi-csoport, d i-rövidszénláncú)-alkilamino-csoport vagy telített monociklusos-heterociklusos csoport, így pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy N-(rövidszénláncú)-alkilpiperazino-csoport -7
