167948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil-benzil-piperidin-származékok előállítására

9 I0/V48 10 2. példa 4' -fluor-3-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]propiofenon-hidroklorid 30,4 g (0,1 mól) a,a-difenil4-piperidi-metanol-hidroklorid, 9 g (0,3 mól) paraformaldehid és 13,8 g (0,1 5 mól) 4'-fluor-acetofenon elegyét 100 ml 2 csepp tömény sósavat tartalmazó izopropilalkoholban 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az elegyet szűrjük és a szűrletet 100 ml-re betöményítjük, majd hűtjük. A keletkezett csapadékot szűrés 10 útján elkülönítjük, majd etanolból és izopropilalkoholból átkristályosítjuk. Ily módon a kívánt termékhez jutunk, amely 250 C°-on olvad. 3. példa 15 4 Í4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino] -butirofenon-hidroklorid 53.4 g (0,2 mól) a,a-difenil-4-piperidil-metanol-l liter toluollal alkotott oldatához hozzáadunk 38,4 g (0,21 mól) 4-klór-butirofenont, 21 g (0,25 mól) 20 nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,1 g káliumjodidot. Az elegyet keverjük és 72 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána pedig megszűrjük. A szűrletet 300 ml-re betöményítjük és szobahőmérsékleten addig hagyjuk állni, amíg csapadék nem képződik. Ezt 25 a csapadékot szűréssel elkülönítjük és meleg toluolban oldjuk, az oldatot szűrjük és utána hűtjük. A keletkezett szilárd anyagot dietiléterben oldjuk és az oldatot éteres sósavval kezeljük. A kapott terméket metanol-2-butanon-elegyből átkristályosítjuk és ily 30 módon a cím szerinti terméket kapjuk. Op. 193,5-195 °C. 4. példa 4- [4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]l-(2-tie- 35 nil)-butan-l -on-hidroklorid 53.5 g (0,2 mól) a,a-difenil4-piperidil-metanol, 41,5 g (0,22 mól- 4-klór-l-(2-tienil)-l-butanon, 33,6 g (0,4 mól) nátrium-hidrogén-karbonát és kis mennyiségű káliumjodid elegyét 1 liter toluolban 24 óra 40 hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána pedig szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük, aktív szénnel kezeljük és szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 500 ml dietiléterben oldjuk, az oldatot pedig éteres sósavval 45 kezeljük. A keletkezett csapadékot metanol-2-butanon-elegyből átkristályosítjuk és ily módon a kívánt terméket kapjuk. Op. 192,5-193,5 °C. 50 5. példa 4- [4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino] -4'-metilbutirofenon-hidroklorid 53,5 g (0,2 mól) a,a-difenfl-4-piperidil-metanol, 43,3 g (0,22 mól) 4-klór4'-metil-butirofenon, 33,6 g 55 (0,4 mól) nátrium-hidrogén-karbonát és kis mennyiségű káliumjodid elegyét 1300 ml toluolban visszafolyatás közben 17 óra hosszat melegítjük és a fejlődő vizet Dean-Stark edényben felfogjuk. Az elegyet szűrjük és az oldószert visszanyerjük. A maradékot 60 éterben oldjuk és az oldatot éteres sósavval kezeljük. A keletkezett csapadékot száraz éterrel mossuk és etilacetát-metanol-elegyből, majd izopropilakoholból átkristályosítjuk. Ily módon a kívánt terméket kapjuk. Op. 236-237 °C. 65 6. példa 4'-terc-butil-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenon-hidroklorid 107 g (0,4 mól) a,a-difenil-4-piperidil-metanol, 105 g (0,44 mól) 4'-terc-butil4-klór-butirofenon, 70 g (0,7 mól) kálium-hidrogén-karboriát és kis mennyiségű káliumjodid elegyét 600 ml toluolban visszafolyatás közben melegítjük és keverjük 2 1/2 napon keresztül, utána pedig szűrjük. A szűrletet aktív szénnel kezeljük, Celite-n átszűrjük, majd éteres sósavval kezeljük. A keletkezett szilárd anyagot metanolból és izopropilalkoholból átkristályosítjuk és így a kívánt terméket kapjuk. Op. 234-235 °C. 7. példa 4'-bróm-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]butirofenon-hidroklorid 45,4 g 9,17 mól) a,a-difenil-4-piperidil-metanol, 49,99 g (0,19 mól) 4'-bróm4-klór-butirofenon, 30 g (0,3 mól) kálium-hidrogén-karbonát és 700 ml toluol elegyét 3 napon keresztül visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szűrletet hűtjük, majd éteres sósavval, utána pedig éterrel kezeljük. A kapott szilárd anyagot éterrel mossuk, szárítjuk és 2 liter metanolban oldjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük, szűrjük és 500 ml térfogatra betöményítjük. A koncentrátumhoz izopropilalkoholt adunk és az elgőzölögte tési hőmérsékletre, 73 C°-ra melegítjük. Ezt követően a koncentrátumot szobahőmérsékletre hűtjük, amikor a termék kikristályosodik. A kristályokat izopropilalkohollal mossuk, ezután éteres mosás következik, majd a terméket izopropilalkohol-víz-elegyből és izopropilalkoholból átkristályosítjuk és ily módon a kívánt terméket kapjuk. Op. 251-252,5 °C. 8. példa 4'- fluor - 2 -[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]acetofenon-hidroklorid-hidrát 40 g (0,15 mól) a,a-difenil-4-piperidil-metanol 800 ml benzollal készített oldatához hozzáadunk 16,8 g (0,2 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot, ezt követően pedig 27,6 g (0,16 mól) 25 ml benzolban oldott 2-klór-4'-fluoracetofenont. Az elegyet 53 óra hosszat keverjük és visszafolyatás közben melegítjük, majd szűrjük és a szűrletet olajjá töményítjük. Az olajat dietiléterben oldjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és éteres sósavval kezeljük. A kapott csapadékot etanol-víz-elegyből és etanol-hexán-elegyből átkristályosítjuk és így a cím szerinti terméket kapjuk. Op. 171-174 °C, (vízmentes 231-233 °C). 9. példa 4 [4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino] -4'-piperidino-butirofenon 15 g (0,035 mól) 4'-fluor4-[4<a-hidroxi-a-fenilbenzil)-piperidino]-butirofenon, az 1. példa szerinti vegyület szabad bázisa és kis mennyiségű káliumjodid elegyét 100 ml piperidinben 22 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A nem reagált piperidint csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 5