167948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil-benzil-piperidin-származékok előállítására
7 167948 8 halo'-(CH2 )n -CO-halo 2 általános képletű vegyület (cohalogén-alkanoil-halogenid) halo' n halo2 CA referencia Br Cl 51 :12903h Br Br 53 :7698h F Cl 51 :2542c Cl F 51:3502e Cl Cl 51:7864a I F 51 :3502e F F 51 :3502e Br 2 Cl 52:8151d Br 2 Br 51:9487h F 2 Cl 51 :1031a I 2 Cl 51: Pl 5607c Cl 2 Cl 51 :2563i Br 3 Cl 54:12093e F 3 Cl 52 :1922b Cl 3 Cl 51 : 5066a (co-halogén-alkán-nitril) halo n CA regerencia Br 1 48 :3888b Cl 1 41:1797d F 1 41 :2808a Br 2 45:P480h Cl 2 41:91c F 2 44 :3884e Br 3 42:1187g Cl 3 41 :1979e F 3 43:8841b Az (1) általános képletű 4-(difenil-metil)-piperidin 30 és a,a-difenil-4-piperidin-metanol kiindulási anyagok - mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és R1 hidrogénatomot jelent - kereskedelemben hozzáférhetők. Az a,a-difenü4-piperidin-metanol-származékok 4-benzoil-piridin és egy 35 megfelelő aromás Grignard- vagy aromás lítium vegyület reakciójával állítható elő, ahol az aromás csoport fenil-, megfelelően szubsztituált fenil- vagy tienilcsoport lehet. A reakcióhoz alkalmas oldószerek az éterek, például a dietiléter, tetrahidrofurán vagy a 40 dioxán. A keletkezett a,a-difenil-piridin-metanolt katalitikusan a megfelelő piperidin-származékká redukáljuk, például platinaoxid, ródium vagy palládium katalizátort alkalmazva, 1 atmoszféra, és 2,1 atmoszféra közötti nyomáson, valamely rövidszénláncú alko- 45 hol oldószerben, például metanolban, etanolban vagy izopropilalkoholban, melyhez mólegyenértéknyi mennyiségű vizes sósavat, hidrogénbromidot vagy ecetsavat adunk. Alkalmazható azonban oldószerként maga az ecetsav is, vagy ez adott esetben 1 mólegyen- 50 értéknyi sósavval vagy hidrogénbromiddal kombinálva. A reakcióidő szobahőmérsékleten általában 1 és 24 óra között változik. A 4-(difenil-metil)-piperidin-származékokat a megfelelő 4-(difenil-metil)-piridin-vegyületek katalitikus 55 redukciójával állíthatjuk elő, mikoris a fentiekben az a,a-difenil-4-piridin-rnetanol redukciójánál megadott körülmények között dolgozunk. Az olyan (1) általános képletű 4-(difenil-metilén)-piperidin-származékok, melyekben R és R1 az őket tartalmazó 60 szénatomok közötti második kötést alkot, a,a-difenil-4-piperidin-metanol általánosan ismert módszerrel végzett dehidrogénezésével állíthatók elő, például a dehidrogénezés elősegíthető egy ásványi sav, például sósav, hidrogénbromid, foszforsav vagy kénsav alkal- 65 mázasával, oldószerként valamely vizes rövidszénláncú alkohoh vagy ecetsavat alkalmazva. A dehidrogénezés 2-48 óra alatt megy végbe, az oldószer forráspontján. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol n 2 értékű egéz szám, Mannich-reakció segítségével is előállíthatók, mégpedig oly módon, hogy a,a-difenü-4-piperidin-metanolt egy O . U CH3 -C-Z képletű metil-aril-keton-származékkal, ahol Z jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, formaldehid jelenlétében reagáltatjuk. E reakció kivitelezésénél alkalmas oldószerek az ecetsav, a metanol, az etanol, az n-propanol, az n-butanol és hasonló oldószerek. A reakció kis mennyiségű ásványi sav, például tömény sósav jelenlétében 3 és 24 óra hosszáig terjedő reakcióidő, általában 8 óra alatt 50-100 °C reakcióhőmérsékleten vitelezhető ki. Az (I) általános képletű vegyületek oly módon is előállíthatók, hogy a megfelelően helyettesített 1-piperidin-alkanonitrilt szerves fémvegyülettel, így valamely Grignard-vegyülettel vagy egy arülítium-vegyülettel reagáltatunk valamely oldószerben, így dietiléterben vagy tetrahidrofuránban és a keletkezett 4-helyettesített-piperidino-alkilketon-származokot ismert módon elkülönítik és tisztítják. A nitril-származékot úgy kapják, hogy valamely megfelelően helyettesített piperidin-vegyületet halogénalkilnitrillel reagáltatnak. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Z helyettesített fenilgyök és ahol a helyettesített fenilgyűrűn levő szubsztituensek di-(rövidszénláncú)-alkilamino-csoportok vagy telített monociklusos-heterociklusos-csoportok és a fenilgyűrű orto- vagy pára helyzetében kapcsolódnak, úgy is készíthetők, hogy a megfelelő halogén-helyettesített fenil-származékot, előnyösen fluor-származékot feleslegben levő dialkilamin vagy heterociklusos amin vegyülettel reagáltat• ják. Ha illékony aminokat használnak, az amint dimetilszulfoxidban oldott halogén-helyettesített fenil-származékon buborékoltatják át körülbelül 100 C°-os reakcióhőmérsékleten 4-8 óra hosszat. Ha magasabb hőmérsékleten fonó aminokat, például piperidint alkalmaznak, ezeket az aminokat használják bázisként, reagensként és oldószerként a reakció folyamán és a reakciót az amin visszafolyatási hőmérsékletén 4 óra és 24 óra között hajtják végre. A következőkben a találmány szerinti eljárást példákon is bemutatjuk. 1. példa 4'- fluor - 4- [4-(a-hidroxi-0£-fenil-benzil)-piperidino J-butirofenon-hidroklorid 26,73 g(0,l mól)a,a-difenil-4-piperidi-metanol,22 g (0,11 mól) 4-klór-4'-fluor-butirofenon, nyomokban jelenlevő káliumjodid és 13,5 g (0,16 mól) nátriumhidrogén-karbonát elegyét 500 ml toluolban 2 1/2 napon keresztül visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet lehűtjük. A kapott szilárd anyagot ismert módszerekkel hidroklorid-sóvá alakítjuk, amelyet metanolból és 2-butanonból átkristályosítunk. Ily módon a kívánt terméket kapjuk. Op. 224,5-225,5 °C. 4
