167948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil-benzil-piperidin-származékok előállítására
167948 A találmány szerinti vegyületek hatásának szemléltetésére a következő táblázat néhány jellegzetes, találmány szerinti vegyület azon mennyiségét tünteti fel, amely a tengerimalacokon, intradermálisan beadott I7 mennyiségű hisztaminnal okozott pattanásokat 50% mennyiségben csökkenti. E vegyületek beadása egy órával megelőzte a hisztamin beadásának idejét. Példa száma Vegyület EDS0 mg/kg 10 15 4 4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)piperidino]-l -(2-tieni!)-butan-1-on-hidroklorid 3,1 5 4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)piperidino ]4'-metil-butir ofenon-hidroklorid 1,9 6 4'-terc-butil-4-[4-(a-hidroxi-afenil/benzil)-piperidino ]-butirofenon-hidroklorid 1,8 20 9 4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzü)piperidino)-4'-piperidino-butirofenon 3,4 A 4, 5. és 6., valamint 9. példa szerinti vegyületeknek az a legkisebb mennyisége, amely szükséges ahhoz, hogy aeroszolos antigén okozta bronchiális görcsök kialakulását és a halál létrejöttét megakadályozza tengerimalacoknál a testsúly kg-jára számítva 1,0 4,0 1,0 és 4,0 mg orális beadás esetén. A fenti vegyületek példa-számozása megegyezik a találmány szerinti vegyületek előállítását bemutató példák számozásával. A találmány szerinti vegyületek különböző módszerek útján állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (1) képletű helyettesített piperidint egy (2) képletű w-halogén-alkil-ketonnal reagáltatunk, a reakció lefolyását az A) reakcióvázlat szemlélteti. Az A) reakció vázlat képleteiben halo valamely reakcióképes halogénatomot képvisel, R, R1, n és Z jelentése pedig megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal. Az A) reakcióvázlaton bemutatott reakciót valamely oldószerben, így alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropilalkoholban, n-butanolban és hasonló alkoholokban, ketonban, például metiletil-ketonban és hasonló ketonokban, szénhidrogénekben, például benzolban toluolban és hasonló szénhidrogénekben, továbbá halogénezett szénhidrogénekben, például klórbenzolban és hasonlókban valamely szervetlen bázis, így nátrium-hidrogén-karbonát, káliumkarbonát és hasonló szervetlen karbonátok, vagy szerves bázis, így trietilamin jelenlétében vagy az (1) képletű vegyület feleslegében vitelezzük ki. Bizonyos esetekben arra is szükség lehet, hogy katalitikus mennyiségű káliumjodidot adjunk a reakcióelegyhez. A reakcióidő rendszerint 48 óra, de 4 órától 120 óráig terjedhet, a reakcióhőmérséklet pedig 70 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között ingadozhat. A (2) általános képletű co'-halogén-alkil-keton-származékok kereskedelemben hozzáférhetők vagy előállíthatók valamely co-halogén-alkanoil-halogenid -ahol az alkánrész 1—3 szénatomot tartalmaz —, 25 30 35 40 például klór-propionilklorid, klór-acetilbromid és hasonlók, és valamely aromás vegyület - mely fenil-, valamely megfelelően szubsztituált fenil- vagy tienilcsoportot tartalmaz —alumínium-kloridjelenlétében, Friedel-Crafts körülmények között végzett reakciójával. A reakció idő 15 perc és 1 óra között változhat, a reakció hőmérséklete pedig szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja között tartható, mikoris az oldószer például széndiszulfid, nitrobenzol vagy maga a kiindulási aromás vegyület feleslege lehet. Az co-halogénalkil-aril-keton-származékok előállíthatók valamely szubsztituált fenil-Grignard-reagens és o>halogén-alkán-nitrilek reakciójával is, majd ezt követően a szokásos módon történő feldolgozással, mikoris például a megfelelő reagenseket valamely oldószerben, például éterekben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxiánban 2-4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a Grignardkomplex intermediert hidrolizáljuk. Bizonyos esetekben a Grignard-komplex intermedier hidrolízise a szokásosnál hosszabb reakció időt igényelhet. A (2) általános képletű vegyületek előállítására részletes útmutatást ad J. March: Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (1968) műve, amely a fentiekben említett Friedel-Orafts acilezési reakciókat részletesen tárgyalja a 413^414. oldalakon, mikoris w'-halogén-alkanoil-halogenideket, és aromás származékokat reagáltatunk alumínium-klorid jelenlétében. A 691. oldalon az w-halogén-alkán-nitrilek és szubsztituált fenil-Grignard-reagens reakcióját ismerteti. A CA. 54, 4629d referátuma különböző (2) általános képletű vegyület előállítását ismerteti, mind Friedel-Crafts reakcióval, mind pedig Grignard-reakcióval. Az alábbiakban különböző (2) általános képletű co-halogénalkil-keton-származékok, valamint ezek prekurzorainak CA. (Chemical Abstracts) hivatkozását adjuk meg. R=-Ph-R5 45 50 55 60 65 halo n R5 CA referencia Br H 52:4657h Br p-Cl 52 : l-3672a Cl p-Br 51 :8086b Br o-F 55:7417a F p-Br 52 :P11927a Br m-OCH3 51:2596e Br P-OCH3 52 :12816Í Br m-CH3 52 :3760e Br p-CH3 54 :P4622c ci H 51 :3503c CI p-F 54 :4492b F p-Cl 52:1116c Br 2 H 51 :1081g CI 2 p-OC4 H 9 51 :7572i CI 2 H 51 :9564d Br 3 H 51:1081h CI 3 p-Br 54 : P 4629d CI 3 p-t-C4 H , 55 :6428f CI 3 H 51 :9499h CI 3 P-OC2 H s 55 :6428g CI 3 p-C2 H 5 55 :6428g CI 3 m— F 54:P4630h CI 3 p-F 54 :6713d
