167940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-ecetsavszármazékok előállítására

3 167940 4 jellegétől függően választjuk meg. Célszerűen bázikus katalizátort alkalmazunk, például szervetlen bázist (alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot vagy -alkoholátot, mint nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, lítium-hidroxidot, bárium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, lítium-karbonátot, nátrium-metilátot, kálium-metilátot, nátrium-metilátot, kálium-metilátot vagy kálium-terc-butilátot) vagy szerves bázist (mint tercier trietilamint, piridint, pikolint, kinolint). A feleslegben alkalmazott katalizátor egyben oldószerként is szolgálhat. A ciklizácíóhoz erélyes körülmények szükségesek. A találmány szerinti eljárás egy célszerű megoldása szerint a II általános képletű vegyületeket nem különítjük el, hanem in statu nascendi egy oldószer jelenlétében vagy anélkül állítjuk elő. Célszerűen egy III és egy IV általános képletű vegyületből indulunk ki, majd a kapott II általános képletű vegyületet ciklizálva egy I általános képletű vegyületet kapunk. Alkalmazhatunk katalizátort, például bázist, mint kálium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot, de ez nem okvetlenül szükséges. A bázis helyett a IV általános képletű amino vegyület feleslegét is alkalmazhatjuk. Különösen célszerű megoldás az, ahol 1,5-dibrómpeníánt egy IV általános képletű vegyülettel forrásban levő 1—5 szénatomos alkoholban kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. Közbenső termékként egy II általános képletű vegyületet kapunk, ahol Z jelentése brómatom, amit in situ ciklizálunk. Ilyen körülmények között a reakció 1—12 óra alatt végbemegy. Kívánt esetben a IV általános képletű primer vagy a II általános képletű szekunder amino vegyületeket a további átalakítás előtt például ecetsav-anhidrid segítségével acilezzük. Ily módon nem bázikus vegyületekhez jutunk. Az I általános képletű vegyület savaddíciós sóját ismert módon állíthatjuk elő. A sóképzéshez fiziológiásán megfelelő savakat használunk fel, például szerves vagy szervetlen savakat, mint alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbon- vagy szulfonsavakat, így hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietilecetsavat, oxálsavat, maionsavat, borkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borostyánkősavat, almasavat, valamilyen amino-karbonsavat, szulfaminsavat, benzoesavat, szalicilsavat, fenilpropionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, |3-hidroxietán-szulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- vagy diszulfonsavat, kénsavat, salétromsavat, sósavat, hidrogénbromidot; forszforsavat, mint ortofoszforsavat. Az I általános képletű savakat (ahol Rt jelentése hidrogénatom), bázissal kezelve fém- vagy ammóniumsóvá alakíthatjuk át. A sók közül célszerűen nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium vagy ammóniumsót állítunk elő, továbbá szubsztituált ammóniumsót, mint például dimetil- vagy dietilammónium-, monoetanol-, dietanol-ammónium-, ciklohexil-ammónium-, diciklohexil-ammónium- vagy dibenzil-etiléndiammónium sót. Másik megoldásként (ahol Kt

jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), a savaddíciós sókat erős bázissal kezelve szabad bázissá alakíthatjuk át. Erős bázisként alkalmazhatunk nátrium- vagy kálium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot. Az átalakítást végezhetjük bázikus ioncserélő alkalmazásával is. A fémvagy ammónium sókból, savval kezelve (célszerűen 5 szervetlen savakat, mint sósavat, vagy kénsavat alkalmazva) a szabad savakat állíthatjuk elő. Az I általános képletű vegyületeket és/vagy fiziológiailag megfelelő sóikat szilárd, folyékony és/vagy fél-folyékony adalékanyagokkal humán vagy állatgyó-10 gyaszati célra szolgáló gyógyszerkészítményként készíthetjük ki. Vivőanyagként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen anyagokat, amelyek parenterális, ente ralis vagy helyi alkalmazásra alkalmasak, és amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba. Segéd-15 anyagként alkalmazhatunk vizet, növényi olajat, benzilalkoholt, polietilénglikolt zselatint, szénhidrátot, mint laktózt vagy keményítőt, magnézium- vagy kálium-sztearátot, talkumot, vazelint. Patenterális alkalmazásra oldatokat, célszerűen olajos vagy vizes 20 oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat készíthetünk. Enterális alkalmazásra tablettát, drazsét, kapszulát, szirupot, kúpokat használunk. Helyi alkalmazásra kenőcsöket, krémeket, púdereket készítünk. A gyógyászati készítményeket adott esetben sterilezhet-25 jük. Segédanyagként például konzerváló-, stabilizáló-, emulgáló- vagy nedvesítőszert, az ozmotikus nyomást befolyásoló sót, puffer anyagot, szín- és ízanyagot és/vagy aromaanyagokat használunk fel. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyületek 30 mellett egyéb hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket 10-1000 mg-os dózis egységekben készítjük ki. 1. példa 35 a) 730 g 2-metil-2-[4-(4-aminofenil)-fenoxi] -propionsav-etilésztert (amit 4-hidroxi-4'-nitro-difenilnek 2-bróm-izovajsav-etilészterrel való reakciójával állítunk elő), 700 g 1,5-dibrómpentánt, 350 g káliumkarbonátot és 4 liter n-butanolt keverés közben 24 40 óra hosszat forralunk. Intermedierként 2-metil-2-{ 4-[4-(5- brómpentilamino )-fenil]-fenoxi] -propionsavetilésztert kapunk, amit elkülönítés nélkül használunk fel a továbbiakban. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk. A 45 szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük. Az oldószer ledesztillálása után 2-metil-2-[4-(4-piperidinofenil)-fenoxi]-propionsav-etilésztert kapunk. A kapott anyagot etilacetát-petroléter elegyéből kristályosítjuk át. Op.: 100-102 °C. Hozam: 75%. 50 b) 8,5 g a fentiekben előállított észtervegyület, 4 g kálium-hidroxid, 80 ml etanol elegyét, 3 óra hosszat forraljuk. Az oldószert eltávolítva a maradékot vízben felvesszük, éterrel mossuk, majd az oldat pH-ját sósavval 5-re állítjuk. 2-meúl-2-[4-(4-piperidino-fenil)-55 fenoxi]-propionsavat kapunk. A kapott terméket dimetil-acetamidból kristályosítjuk át. Op.: 225-227 °C. Hozam: 95%. 2. példa 60 a) 9,4 g 2-metil-2-[4-(4-aminofenil)-fenoxi]-propionsav, 10 g 1,5-diklórpentán és 27 ml víz elegyét forrásig melegítjük, majd keverés és forralás közben 7 óra alatt 8,1 g nátrium-hidroxidnak 33 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet egy 65 éjszakán át forraljuk, amikor közbenső termékként 2