167939. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoil-benzotiadiazin- 1,1- dioxid-származékok előállítására
167939 szubsztituálva van, és a szubsztituens a savas körülmények között leszakadhat, a reakciót lúgos közegben, célszerűen alkáli-hidroxid jelenlétében végezzük. Egy másik megoldás, hogy a szervetlen sav jelenlétében végzett reakciót ellenőrizzük, hogy a ciklizáció végpontját pontosan megállapíthassuk. Ha savra érzékeny csoportok vannak jelen, a reakciót általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Abban az esetben, ha a reakciót alkáli-hidroxiddal végezzük, vagy savra érzékeny csoportok nincsenek jelen, a reakciót hőkezeléssel hajtjuk végre. Ismeretes, hogy egy II általános képletű 3,4-dihidro-vegyületet valamely I általános képletű vegyületből állíthatjuk elő ruténium jelenlétében végzett hidrogénezéssel, vagy oly módon, hogy a kettős kötést alkáli-bórhidriddel és ekvivalens mennyiségű redukálószerrel redukáljuk. Az irodalomban számos eljárás található a kettős kötés redukálására. Ezen módszerek bármelyike alkalmas arra, hogy egy I általános képletű vegyületet II általános képletű vegyületté alakít -sunk. Gyógyászatilag elfogadható sóként alkálifémsót alkalmazhatunk, amelyet ismert módon alkáli-hidroxidos kezeléssel például nátrium vagy kálium-hidroxiddal, oldószer jelenlétében, így rövidszénláncú alkanol, vagy víz jelenlétében állítunk elő. A reakciót követően az oldószert ledesztilláljuk. A reakciót végezhetjük éter, így dioxán vagy dietilénglikol vagy dimetiléter oldatban is, reagensként fémhidridet vagy -amidot alkalmazva. A sóképzés során a vegyületnek mono- vagy polisóit állíthatjuk elő. A találmány szerinti új vegyületek a xantinoxidáz hatásos inhibitorai, a vérben és a vizeletben a húgysav koncentrációját csökkentik és a hipoxantin- és xantinkiválasztást fokozzák. A vegyületeket eredményesen alkalmazhatjuk köszvény kezelésére, célszerűen orális alkalmazásban. A hatásos dózis napi 100 és 800 mg között van. 5 Vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek xantinoxidáz inhibitor hatását. A vizsgálatot az alábbiak szerint végeztük. A vizsgálathoz szükséges xantinoxidáz enzimet tejből nyertük ki. Milliliterenként 5-10 egység enzi-10 met tartalmazó 60%-os ammónium-szulfát szuszpenziót készítettünk. A szuszpenzió egy egysége percenként 1 mmól xantint alakít át hangyasawá. Általában 0,05 ml enzimszuszpenziót 3 ml puffer-oldattal hígítunk. A vizsgálathoz 0,06 mólos 7,4 pH-jú foszfát 15 puffert alkalmaztunk. A vizsgálandó vegyületet puffer-oldatban vagy megfelelő oldószerben, például dimetil-szulfoxidban oldjuk. Az oldat hígításához is ezt az oldószert alkalmazzuk. A puffert, hipoxantint és az oldószert küvettába 20 visszük, az oldatot összerázzuk, hogy levegővel telítődjön, majd a híg enzim oldat hozzáadása után mérjük a 290 nm-nél észlelhető abszorpcióváltozást. Az enzim mennyiségét úgy választjuk meg, hogy percenként mintegy 0,1 abszorpcióváltozás következ-2 5 zen be. A benzatiadiazin mennyiségét úgy választjuk meg, hogy 30-70%-os gátlást idézzen elő. Az 50%-os gátláshoz szükséges benzatiadiazin mennyiségét (Yo /Vi = 2) grafikusan állapítjuk meg. V0 /V^ értékét az inhibitor koncentrációjának függvényében ábrázol-30 juk. (V0 jelenti a bomlás sebességét inhibitor nélkül, V! jelenti a bomlás sebességét inhibitor jelenlétében.) A vizsgált vegyületek hatásosságát a gátlás százalékában fejezzük ki. A vizsgálati eredményeket az I. táblázat tünteti fel. Vizsgált I általános képletű vegyület I. táblázat Xantinoxidáz inhibitor hatás R Rí R2 X Moláris koncentráció Inhibitor hatás %-ban —C3 H S —C3 H 8 2-pirazinil Cl 2X 10~7 44 H H 2-pirazinil Cl 2X 10"6 53 H H 2-(5-metilpirazinil) Cl 2X 10"5 84 H H 4-piridazinil Cl 2X 10~8 51 H H 4-piridazinil -CF3 2X 10~8 61 H H 3-(6-klórpiridazinil) -CH3 2X 10~5 20 H H 3-piridazinil -CH3 2X 1CT5 20 H H 4-(3-hidroxi-6-klórpiridazinil) -CH3 2X 10~5 34 H H 4-pirimidinil Cl 2X 10-8 36 H H 4-pirimidinil -CF3 2X 10~8 61 H H 2-pirimidinil Cl 2X 10-5 27 H H 4-pirimidinil -CH3 2X 10-8 50 H H 4-(2,6-hidroxipirimidinil) Cl 4X 10~5 77 A II. táblázatban feltüntetett vegyületek előállítására az alábbi eljárásokat alkalmazhatjuk. A) módszer (a) eljárásváltozat) 0,02 mól ortanilamid-származék és 0,022 mól heterociklusos savklorid elegyét 75 ml dioxánban vagy más közömbös szerves oldószerben 24 óra 2
