167934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

167934 27 28 oldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 10 ml 20%-os etanolos dimetilamin oldatot, és visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékhoz 20 ml vizet adunk. A kapott keveréket 3 ízben 50-50 ml dietiléterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra bepároljuk. A maradékot 2 ízben ciklohexánból átkristályosítva N-(2-aminofenil)- 2-dimetilamino-acetamidot kapunk. Olvadáspontja 119-121°. Az 1-metoxikarbonil -3-{2-dimetilamino-acetamido-fenil)-tiokarbamid fent leírt előállítására kiindulási anyagként használt metoxi-karbonil-izotiocianátot a következőképpen állítjuk elő: 106,7 g száraz kálium-tiocianátnak 400 ml száraz acetonnal készült szuszpenziójához keverés közben 40°-on lassan hozzáadunk 94,5 g metilklórforminátot, a hőmérsékletet külső hűtéssel szabályozva. A reakciókeveréket további 1 óra hosszat keverjük, miközben a hőmérséklet 20°-ra csökken. Ezután a keveréket leszűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékhoz 500 ml dietilétert adunk, a keveréket leszűrjük, és a szüredékből a dietilétert csökkentett nyomáson eltávolítva és a visszamaradt olajat ledesztillálva 30,0 g metoxi-karbonil-izocionátot kapunk. Forráspontja 15 torr nyomáson 32—33°. 12. példa 1,51 g l-metoxikarbonil-3-(2-klóracetamidofenil)tiokarbamidnak 50 ml benzollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 15 ml 10%-os benzolos dimetilamin oldatot. A keveréket visszafolyatás és keverés közben 15 percig forraljuk. Ezután további 5 ml 10%-os benzolos dimetilamin oldatot adunk hozzá, és a keveréket visszafolyatás és keverés közben további 15 percig forraljuk. Utána a reakciókeveréket 1 óra hosszat állni hagyjuk, miközben szobahőmérsékletre hűl, majd leszűrjük. A szüredékhez fölös mennyiségű telített dietiléteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A csapadékot szűrőn elválasztjuk, 20 ml vízben oldjuk, az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a vizes szüredéket 2 n vizes nátrim-hidroxid-oldattal közömbösítjük. A kivált csapadékot szűrőre visszük, minimális mennyiségű etanolban oldjuk, és az oldathoz dietilétert, majd fölös mennyiségben telített dietiléteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, és etanolból átkristályosítva 0,25 g 1-metoxi-karbonil-3-(2-dimetil-acetamido-fenil)-tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 187-188°. A kiindulási anyagként használt 1 -metoxikarbonil-3-(2-klór-acetamido-fenil)-tiokarbamid a következőképpen készül. 9,00 g 1-metoxikarbonil-3-(2-aminofenil)-tiokarbamidnak 80 ml toluollal készült szuszpenziőjához szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,52 g klóracetilkloridot, és a keveréket visszafolyatás és keverés közben 1 óra hosszat forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a fehér csapadékot szűrőre visszük, és etanolból átkristályosítva 7,98 g l-metoxikarbonil-3-(2-klór-acetamido-fenil)-tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 156-158°. A kiindulási anyagként használt 1 -metoxikarbonil-3-(2-aminofenil)-tiokarbamid a következőképpen készül: 24,2 g kálium-tio-cianátot, 23,6 g metilklórformiátot és 150 ml száraz acetont szobahőmérsékleten összekeverünk. Eközben a reakciókeverék magától 51°-ra melegszik. A keverést 2 óra hosszat 45-51 °-on 5 folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket jégfürdőben 15°-ra hűtjük, majd részletekben, keverés közben 15 perc alatt hozzáadunk 27,0 g o-feniléndiamint, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét 15 és 20° között tartjuk. A hozzáadás befejeztével a reakcióke-10 véreket 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szilárd maradékot vízzel mossuk, és vákuumexikátorban megszárítva 5,0 g nyersterméket kapunk. Olvadáspontja 189° (bomlik). A nyersterméket 40 ml vízmentes etanolból átkris-15 tályosítva 3,5 g l-metoxikarbonil-3-(2-aminofenil)tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 189-190° (bomlik). 13. példa 20 Ali. példában leírt módon kapott 8,9 g N-(2-aminofenil)-2-dimetil-amino-acetamidnak 50 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben, a hőmérsékletet külső hűtéssel 15-20°on tartva hozzácsepegtetünk 6,4 g etoxi-karbonil-izotiocianátot. A 25 hozzáadás befejeztével a szilárd anyag feloldódott, de további 5 perc állás után ismét csapadék válik ki. Ezt szűrőn elválasztva és jéghideg acetonitrillel mosva 9,4 g 1 -etoxikarbonil-3-(2-dimetilamino-acetamido-fenil)tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 159-160° 30 (bomlik). Hasonló módon eljárva, de az N-(2-aminofenil)-2-dimetil-amino-acetamidot N-(2-aminofenil)-2- (N-benzil-N-metilamino)-acetamiddal, N-(2-aminofenil)-2-piperidino-acetamiddal, illetve N-(2-aminofenil)-2-(4-35 metilpiperazin-l-il)-acetamiddal helyettesítve a következő vegyületeket kapjuk: l-etoxikarbonü-3-[2-(N-benzil - N - metilamino - acetamido) - fenil]-tiokarbamid (op. 176—178°, bomlik), l-etoxikarbonil-3-(2-piperidino-acetamido-fenil)-tiokarbamid (op. 154-158°, 40 bomlik), illetve l-etoxikarbonil-3-[2-(4- metilpiperazin-l-il-acetamido)-fenil]-tiokarbamid (op. 183—185°, bomlik). 5,0 g l-etoxikarbonil-3-(2-dimetilamino-acetamido-fenil)-tiokarbamidot feloldunk minimális mennyi-45 ségű etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 500 ml dietilétert, majd fölös mennyiségben telített dietiléteres hidrogén-klorid oldatot. A kivált csapadékot szűrőre visszük, és etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítva 4,3 g l-etoxikarbonil-3-(2-dimetil-ami-50 no-acetamidofenil)-tiokarbamid-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 178-180°. Hasonló módon eljárva, de az l-etoxikarbonil-3-(2-dimetilamino-acetamido-f?nil)-tiokarbamidot 1 -etoxikarbonil - 3 - [2-(N-benzil-N-metilamino-acetamid)-fe-55 nil]-tiokarbamiddal, l-etoxikarbonil-3-(2-piperidinoacetamido-fenil)-tiokarbamiddal, illetve 1 -etoxikarbonil- 3- [2-(4-metilpiperazin-l-il-acetamido)-fenil]-tiokarbamiddal helyettesítve a következő vegyületeket kapjuk: 1 -etoxikarbonil-3-[2-(N-benzil-N-metil-amino-60 acetamido) - fenil] - tiokarbamid - hidroklorid, (op. 187-188°, bomlik), l-etoxi-karbonil-3-(2-piperidinoacetamido - fenil) - tiokarbamid - hidroklorid (op. 179-180°, bomlik), illetve l-etoxikarbonil-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il-acetamido)-fenil]-tiokarbamid-hid-65 roklorid(op. 193-195°, bomlik). 14