167934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

29 167934 30 Az 1 -etoxikarbonil -3-(2-dimetilamino-acetamidofenil)-tiokarbamid előállítására fent leírt módon eljárva, de az N-(2-aminofenil)-2-dimetil-amino-acetamidot N-(2-amino-4-izopropoxi-karbonil-aminofenil)acetamiddal, illetve N-(2-aminofenil)-2-morfolinoacetamiddal helyettesítve és az így kapott bázisokat az 1 - etoxikarbonil - 3 - (2-dimetilamino-acetamido-fenil)- tiokarbamid-hidroklorid előállítására leírt módon éteres hidrogén-klorid oldattal kezelve 1-etoxikarbonil - 3-(2-dimetil-amino-acetamido-5-izopropoxi-karbonil - aminofenil) - tiokarbamid - hidrokloridot (op. 159-161°, bomlik), illetve l-etoxikarbonil-3-(2-morfolino-acetamido-fenil)-tiokarbamid-hidrokloridot kapunk (op. 187-189°, bomlik). A 11. példában a metoxi-karbonil-izotiocianát előállítására leírt módon eljárva, de a metilklórformiátot egyenértékű mennyiségű etilklórformiáttal helyettesítve a fenti eljárásban kiindulási anyagként használt etoxi-karbonil-izotiocianátot kapunk. Forráspontja 15 torr nyomáson 55—57°. A fenti műveletek közül kettőben kiindulási anyagként használt N-(2-aminofenil)-2-(N-benzil-N-metilamino)-acetamid a következőképpen készül: 21,4 g N<2-nitrofenil)-2-klóracetamid, 24,2 g N-benzilmetilamin és 200 ml etanol keverékét visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékhoz 500 ml vizet adunk. A kapott keveréket dietiléterrel extraháljuk, az éteres kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 29,9 g N-(2-nitrofenü)-2-(N-benzil-N-metüamino)-acetamidot kapunk. Olvadáspontja 84—85°. Hasonló módon eljárva, de az N-benzilmetilamint egyenértékű mennyiségű piperidinnel, morfolinnal, illetve N-metilpiperazinnal helyettesítve N-(2-nitrofenil)-2-piperidino-acetamidot (op. 79-81°), N-(2-nitrofenil)-morfolino-acetamidot (op. 133-135°, bomlik), illetve N-(2-nitrofenil)-2-(4-metilpiperazin-lil)-acetamidot (op. 56-58°) kapunk. A fentiekhez hasonló módon eljárva, de a N-benzilmetilamint dimetilaminnal és az N-(2-nitrofenü)-2-klóracetamidot N-(4-izopropoxi-karbonil-amino-2-nitrofenil)-2-brómacetamiddal helyettesítve, N - (4-izopropoxi-karbonil-amino-2-nitrofenil)-2-dimetil-aminoacetamidot kapunk. Olvadáspontja 159—160°. A fenti reakcióban használt N-(4-izopropoxi-karbonil-amino-2-nitrofenil)-2-brómacetamid következőképpen készül: 22 g 4-izopropoxi-karbonil-amino-2-nitroanilinnak 300 ml toluollal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 18,6 g brómacetilbromidot. Az oldatot 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, a kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, és benzolból átkristályosítva 20 g N-(4-izopropoxi-karbonil-amino-2-nitrofenil)-2-brómacetamidot kapunk. Olvadáspontja 195-197°. 30 g N-(2-nitrofenil)-2-(N-benzil-N-metilamino)acetamidnak, és 0,3 g platinaoxidnak 500 ml metanollal készült szuszpenzióját hidrogénatmoszférában atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel megszűntéig rázzuk. 6,6 liter hidrogén abszorbeálódik. A reakciókeveréket leszűrjük, a szüredéket bepároljuk, és a visszamaradó olajat 1 liter forró ciklohexánnal extraháljuk. Lehűtve 12,5 g N -( 2-aminofenil)-2-(N-benzil-N-metilamino)-acetamid válik ki piszkosfehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 75—77°. Hasonló módon eljárva, de a N-(2-nitrofenil)-2-(N-b enzil-N-metilamino)-acetamidot N-(2-nitrofenil)-2-5 piperidino-acetamiddal, N-(2-nitrofenil)-2-morfolinoacetamiddal, N-(2-nitrofenil)-2- (4-metilpiperazin-lil)-acetamiddal, illetve N-(4- izopropoxi- karbonil-amino-2-nitrofenil)-2- dimetilamino-acetamiddal helyettesítve a következő vegyületeket kapjuk: N-{2-aminofe-10 nil)-2- piperidinoacetamid (op. 174-176°), N-(2-aminofenil)-2-morfolinoacetamid (op. 198—200°, bomlik) , N-(2-aminofenil)-2-(4-metilpiperazin-l -il)-acetamid (op. 138-140°, bomlik), illetve N<2-amino-4-izopropoxi-karbonilamino-fenil)-2-dimetilamino-acet-15 amid (op. 173-175°). 14. példa 4,0 g l-etoxikarbonil-3-(2-dimetilamino-acetamido-fenil)-tiokarbamidnak 50 ml etilacetáttal készült 20 oldatához kb. 3 5°-on keverés közben hozzáadunk 1 ml metiljodidot. A keveréket lehűlni hagyjuk, és 16 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, és etanolból átkristályosítva 3,5 g 1-etoxikarbonil-3- (2-trimetil-ammó-25 nium- acetamidofenil)-tiokarbamid-jodidot kapunk. Olvadáspontja 210-211° (bomlik). Hasonló módon eljárva, de az l-etoxikarbonil-3-(2-dimetilamino-acetamido-fenil)-tiokarbamidot 1 -metoxikarbonil - 3 - (2- dimetilamino- acetamido-fenil)-tio-30 karbamiddal helyettesítve l-metoxikarbonil-3-(2-trimetilammónum-acetamido-fenil)-tiokarbamid-jodidot kapunk. Olvadáspontja 176—178° (bomlik). 15. példa 35 4,98 g N-(2-amino4-n-butilfenil)-2-dimetilaminoacetamidnak 50 ml benzollal készült oldatához 50 ml petrolétert (fp. 60—80°) adunk, és az oldathoz, a hőmérsékletét külső hűtéssel 15-20°-on tartva élénk keverés közben hozzácsepegtetünk 2,65 g etoxi-kar-40 bonil-izotiocianátot. 10 perc múlva a kivált csapadékot szűrőre visszük, és benzolból átkristályosítva nyers 1-etoxikarbonil - 3 - (5-n-butil-2-dimetilaminoacetamido-fenil)-tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 152-155° (bomlik). 45 Ezt a terméket minimális mennyiségű etanolban oldjuk, az oldathoz 200 ml dietilétert, majd fölös mennyiségű telített dietiléteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, és etanol és etilacetát elegyéből átkristályosítva 1,9 g 50 1-etoxikarbonil-3- (5-n-butil-2-dimetilamino-acetamido-fenil)-tiokarbamid-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 174-176° (bomlik). Az 1- etoxikarbonil - 3 - (5-n-butil-2-dimetilaminoacetamido-fenil)-tiokarbamidra fent leírttal azonos 55 módon eljárva, de az N-(2-amino-4-n-butilfenil)-2-dimetilamino-acetamidot N - (2-aminofenil)-2-dietilamino-acetamiddal, N-(2-aminofenii)-2-(N-metil-N-n-butilamino)- acetamiddal, N-(2-aminofenil)-2-di-n-butilamino-acetamiddal, illetve N-(2-aminofenil)-2- dime-60 tilamino-propionamiddal helyettesítve a következő vegyületeket kapjuk: l-etoxikarbonil-3-(2-dietilamino-acetamido-fenil)-tiokarbamid (op. 159-160°, bomlik), 1 -etoxikarbonil-3-(2-N-n-butil-N-metilaminoacetamido-fenil)-tiokarbamid (op. 95-98°), 1-etoxi-65 karbonil - 3 - (2- di - n butilamino -acetamido-fenil)-tio-15