167934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

25 167934 26 3-(4-n-butil-2-nitrofenil)-tiokarbamiddal, illetve 1-etoxikarbonü-3-(4- izopropoxi- karbonil-amino-2-nitrofenil)-tiokarbamiddal helyettesítve a következő vegyületeket kapjuk: 1 -metoxikarbonil-3-(2-amino-4-izopropoxi - karbonil - aminofenil) - tiokarbamid (op. 198-200", bomlik), l-metoxikarbonil-3-(2-amino-4-metoxi - karbonil - aminofenil) - tiokarbamid (op. 190-192°, bomlik), l-etoxikarbonil-3-(2-amino4-nbutilfenil)- tiokarbamid (op. 152-154°), 1-etoxikarbonil-3-(2-amino-4-izopropoxi-karbonil-aminofenil)tiokarbamid (op. 204-206°, bomlik), illetve 1-metoxikarbonil-3-(4-acetil-2-aminofenil)-tiokarbamid(op. ] 93_i 94°, bomlik). 9. példa 16,0 g (0,057 mól) l-metoxikarbonil-3-(2-amino-4-n-butilfenil)-tiokarbamidnak 230 ml száraz toluollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 4,53 g (0,058 mól) acetilkoridot, és a keveréket keverés és visszafolyatás közben 90 percig forraljuk. Eközben a szilárd anyag lassan feloldódik, és kissé zavaros oldat keletkezik. Szobahőmérsékleten lehűtve csapadék válik ki, ezt szűrőn elválasztva és átkristályosítva 11,4 g 1 - metoxikarbonil - 3 -(2-acetamido-4-n-butilfenil)-tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 173—174° (bomlik). Hasonló módon eljárva, de az acetilkloridot egyenértékű mennyiségű ciklopropán-karbonil-kloriddal, illetve etilklórformiáttal helyettesítve, 1-metoxikarbonil-3-(4-n-butil-2-ciklopropil- karbonamido - fenil )-tiokarbamidot (op. 187-189°, bomlik) illetve 1-metoxikarbonil-3-(4-n-butil-2-etoxikarbonil-amino-fenil)-tiokarbamidot (op. 141-143°, bomlik) kapunk. Hasonló módon eljárva, de a kiindulási anyagként használt 1 -metoxikarbonil-3 -(2-amino-4-n-butilfenil)tiokarbamidot egyenértékű mennyiségű 1 -metoxikarbonil- 3 -( 2-amino-4-izo propoxi-karbonil-aminofenil)tiokarbamiddal, illetve l-etoxikarbonil-3-(2-amino-4-izopropoxi - karbonil - aminofenil) - tiokarbamiddal helyettesítve, 1 -metoxikarbonil-3-(2-acetamido-4-izopropoxi - karbonil-aminofenil) -ti okarbamidot (op. 187-188°, bomlik), illetve l-etoxikarbonil-3-(2-acetamido-4- izopropoxi-karbonil-aminofenil)-tiokarbamidot (op. 201-202°, bomlik) kapunk. 10. példa 15,0 g (0,053 mól) 1-metoxikarbonil-3-(2-amino-4-n-butilfenil)-tiokarbamidot és 18,4 g (0,4 mól).hangyasavat szobahőmérsékleten összekeverünk, és a keveréket 40 percig visszafolyatás közben forraljuk. A víztiszta forró oldatot vízbe öntjük, a kivált csapadékot szűrőre visszük, vízzel mossuk, megszárítjuk, és 2-etoxietanolból átkristályosítva 12,0 g 1-metoxikarbonil-3-(4-n-butil-2-formamidofenil)-tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 182—183° (bomlik). Hasonló módon eljárva, de az 1-metoxikarbonil-3-( 2 -amino-4-n-butilfenil)-tiokarbamidot egyenértékű mennyiségű 1 -metoxikarbonil-3-(2-amino-4-izopropoxi-karbonil-aminofenil)-tiokarbamiddal helyettesítve l-metoxikarbonil-3-(2-formamido-4*izopropoxi-karbonil-aminofenil)-tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 194-195°, (bomlik). 11. példa 4,8 g N-(2-aminofenil)-2-dimetil-amino-acetamidnak 20 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenziójához élénk keverés közben hozzácsepegtetünk 3,5 g metoxi - karbonil - izotiocianátot, miközben a hőmérsékletet külső hűtéssel 15 és 20° között tartjuk. A hűtést még 5 percig folytatjuk, majd a 5 keverékhez 500 ml dietilétert és utána fölös mennyiségben telített dietiléteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A csapadékot szűrőn elválasztjuk, minimális mennyiségű vízzel oldjuk, és fölös mennyiségben hozzáadunk vizes 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. A 10 csapadékot szűrőre visszük, és benzolból kétszer átkristályosítva 3,5 g 1 -metoxikarbonil-3-(2-dimetilamino-acetamidofenil)-tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 130—131° (bomlik). 3,0 g l-metoxikarbonil-3-(2-dimetil-amino-acet-15 amidofenil)-tiokarbamidot feloldunk minimális mennyiségű etanolban, és az oldathoz 300 ml dietilétert, majd fölös mennyiségben telített dietiléteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és etanolból átkristályosítva 2,8 20 g l-metoxikarbonil-3-(2-dimetil-amino-acetamidofenil)- tiokarbamid-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 187-188° (bomlik). Hasonló módon, a dietiléteres hidrogén-klorid oldatot fölös mennyiségű metánszulfonsawal helyettesít-25 ve, l-metoxikarbonil-3-(2-dimetil-amino-acetamidofenil)-tiokarbamid-metánszulfonátot kapunk. Olvadáspontja 164-165° (bomlik). A fenti reakcióban kiindulási anyagként használt N-(2-aminofenil)-2-dimetil-amino-acetamid a követ-30 kezőképpen készül: 14,9 g N-(2-nitrofenil)-2-klóracetamidnak [készült G. Tennant módszerével, (J. Chem. Soc. 1963, 2428)] 70 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 40 ml 33%-os etanolos dimetilamin oldatot, majd a, 35 keveréket visszafolyatás és keverés közben 2 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után az etanolt és a fölös dimetilamint vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékhoz 100 ml 40%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk. A keletkezett szuszpenziót 3 ízben 100 40 ml dietiléterrel extraháljuk, az egyesített kivonatokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 13,8 g N-(2-nitrofenil)-2- dimetil-amino-acetamidot kapunk. Olvadáspontja 44-47°. A termék elég tiszta a következő lépésben az N-(2-aminofenil)-2-dimetil-amino-45 acetamid előállítására. 13,8 g N-(2-nitrofenil)-2-dimetil-amino-acetamidot, 0,2 g platinaoxidot és 100 ml etanolt összekeverünk, és hidrogénatmoszférában atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel meg-50 szüntéig rázzuk. Két óra alatt 4,5 liter hidrogén abszorbeálódik. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, és az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítva 9,3 g N-(2-aminofenil)-2-dimetil-amino-acetamidot kapunk. 55 Olvadáspontja 121-123°. N-(2-Aminofenil)-2-dimetil-amino-acetamid a következőképpen is előállítható: 4,29 g N<2-nitrofenil)-2-klóracetamidnak 80 ml etanollal készült oldatához 0,15 g platinaoxidot 60 adunk, és hidrogénatmoszférában atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten addig rázzuk, amíg 1,5 liter hidrogén abszorbeálódik. A keveréket leszűrjük, a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot vízzel digeráljuk. A kapott, 79-85°-on 65 olvadó maradékot szűrőn elválasztjuk, és etanolban 13