167934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

167934 23 24 acetonitrilt szobahőmérsékleten összekeverünk, majd a keveréket 35—45°-on 1 óra hosszat keverjük. Ezután jégfürdőben 15°-ra hűtjük, és keverés közben 15 perc alatt, a hőmérsékletet 15-18°-on tartva részletekben hozzáadunk 38,8 g (0,2 mól) 4-n-butil-2-nitroanüint. A hozzáadás befejeztével a reakciókeveréket 2 óra hosszat 15°-on keverjük, 1 liter vízbe öntjük, és a kivált sárga csapadékot szűrőre visszük, és vízzel mossuk. A nyersterméket etanolból átkristályosítva 47,8 g l-metoxikarbonil-3-(4-n-butil-2-nitrofenil)-tiokarbamidot kapunk. Bomlás közben 164—165° on olvad. Hasonló módon eljárva, de a 4-n-butil-2-nitroanilint egyenértékű mennyiségű 4-izopröpoxi-karbonilamino-2- nitroanilinnal, 4-amino-3-nitroacetofenonnal, 4-fluor-2-nitroanilinnal, 4-amino-3- nitrobenzofenonnal, 4-acetamido-2-nitroanilinnal, 4-ciklopropilkarbon-amido-2-nitroanilinnal, 4-cikíohexil-acetamido-2-nitroanilinnal, 4-metoxi-karbonü-amino-2-nitroanilinnal, illetve 4-(N-metil-metán-szulfonamino)-2-nitroanilinnal helyettesítve a következő vegyületeket kapjuk: 1 -metoxikarbonil-3- (4-izopropoxi-karbonil-amino-2-nitrofenil)-tiokarbamid (op. 180-181°, bomlik), 1 - metoxikarbonil - 3-(4-acetil-2-nitrofenil)-tiokarbamid (op. 181—182°, bomlik), 1- metoxikarbonil - 3 -(4-fluor-2-nitrofenil)-tiokarbamid(op. 196-198°, bomlik), 1 - metoxikarbonil - 3 -(4 - benzoil -2-nitrofenil)-tiokarbamid(op. 177-179°), 1 -metoxikarbonil- 3-(4-acetamido-2-nitrofenil)-tiokarbamid(op. 215-217°, bomlik), l-metoxikarbonil-3-(4-ciklopropil-karbon-amido-2-nitrofenil)-tiokarbamid (op. 200-203°, bomlik), 1 - metoxikarbonil-3-(4-ciklohexil-acet-amido-2-nitrofenil)-tiokarbamid (op. 158-160°) 1 - metoxikarbonil-3-(4-metoxikarbonilamino-2-nitrofenil)-tiokarbamid (op. 209-210°, bomlik) és 1 - metoxikarbonil - 3 - (4 - (N-metil-metán-szulfonilamino)-2-nitrofenil]-tiokarbamid (op. 187-189°, bomlik). Hasonló módon eljárva, de a 4-n-butil-2-nitroanilint egyenértékű mennyiségű 2-nitroanilinnal és a metil-klór-formiátot egyenértékű mennyiségű allilklór-formiáttal, illetve 2-etoxi-etil-klór-formiáttal helyettesítve 1-alliloxi-karbonil-3-(2 - nitrofenil) - tiokarbamidot (op. 127-128°), illetve l-(2-etoxi-etoxikarbonil) - 3 - (2 - nitrofenil) - tiokarbamidot (op. 143— 145°, bomlik) kapunk. A 6. példában kiindulási anyagként használt 4-izopropoxi-karbonil-amino-2-nitroanilint és 5-izopropoxi-karbonil-amino-2-nitroanilint, továbbá a 7. példában kiindulási anyagként használt 4-(N-metilmetán-szulfonil-amino)-2-nitroanilint az alább leírt módon állítjuk elő. A 6. és 7. példában kiindulási anyagokként használt többi anilin a kereskedelemben kapható. a) 60 g 2,5-diamino-nitrobenzolnak 49,4 g nátriumhidrógén-karbonát 780 ml vízzel készült oldatával készült szuszpenziójához keverés közben 10°-on hozzácsepegtetünk 48 g izopropil-klór-formiátot, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A barna színű nyersterméket szűrőre visszük, vízzel mossuk, és megszárítva 90,0 g 4-izopropoxi-karbonil-amino-2-nitroanilint kapunk. (Op. 158-160°). Ezt a terméket felhasználjuk a következő lépésben további tisztítás nélkül. Egy mintát toluolból átkristályosítva tiszta 4-izopropoxi-karbonil-amino-2- nitroanilint kapunk 161-163° olvadásponttal. 5 Hasonló módon eljárva, de az izopropil-klór-formiát helyett egyenértéknyi mennyiségű metilklórformiátból kiindulva, 4-metil-karbonil-amino-2-nitroanilint kapunk 171-172° olvadásponttal, b) 3 g 2,4-diamino-nitrobenzolnak és 2,5 g nátrium-10 hidrogén-karbonátnak 39 ml acetonnal készült kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk cseppenként 2,4 g izopropil-klór-formiátot, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. A szervetlen anyagot kiszűrjük, és a szüredékből 15 az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot toluolból átkristályosítva 2,34 g 5-izopropoxi-karbonil-amino-2- nitroanilint kapunk sárga termék alakjában. Olvadáspontja 142-145°. Hasonló módon eljárva, de az izoporpil-klór-for-20 miátot egyenértékű mennyiségű ciklopropán-karbonil-kloriddal, illetve ciklohexil-acetil-kloriddal helyettesítve, 4-ciklopropil-karbon-amido-2-nitroanilint (op. 211 -213°), illetve 4-ciklohexil-acetamido-2- nitroanilint (op. 164-166°) kapunk. 25 c) 8,0 g 4-(N-metilamino)-o-nitroanilint 8,05 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 120 ml acetont szobahőmérsékleten összekeverünk. A keveréket jégfürdőben 15°-ra hűtjük, és 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 5,6 g metán-szulfonil-kloridot, majd a 30 reakciókeveréket 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk további 3,0 g metánszulfonil-kloridot és 4,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a keverést szobahőmérsékleten 18 óra hosszat folytatjuk. Utána a sötétszínű oldatból kiszűr-35 jük a kivált csapadékot és a szüredéket bepároljuk. A kapott sötétszínű terméket dietiléterrel digeráljuk, szűrőre visszük dietiléterrel mossuk, etanolban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, és kikristályosítva 8,5 g narancsszínű 4-(N-metilmetán-szulfonil-amino)-o- nit-40 roanilint kapunk. Olvadáspontja 171—173°. 8. példa 69,0 g (0,22 mól) l-metoxikarbonil-3-(4-n-butil-2-nitrofenil)-tiokarbamidot és 9,2 g vas(II)klorid- tetra-45 hidrátot együtt finoman porítunk, és 350 ml metanol és 70 ml víz elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót visszafolyat ás és élénk keverés közben forraljuk, és 45 perc alatt részletekben hozzáadunk 42,0 g (0,78 mól) redukált vasport. A hozzáadás befejeztével a 50 reakciókeveréket további 30 percig forraljuk, majd leszűrjük. Lehűléskor a szüredékből kristályos termék válik ki. A sötétbarna szűrőlepényt 3 ízben 200 ml forró metanollal extraháljuk, és az egyesített metanolos kivonatokat bepároíjuk. A száraz maradékot 55 egyesítjük a lehűlt szüredékből kivált termékkel, és az egyesített termékeket metanolból átkristályosítva 51,0 g l-metoxikarbonil-3-(2-amino-4-n-butilfenil)tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 157-159° (bomlik). 60 Hasonló módon eljárva, de a kiindulási anyagként használt 1 -metoxikarbonil-3-(4-acetil-2-nitrofenil)-tiokarbamidot egyenértékű mennyiségű 1 -metoxikarbonil-3-(4-izopropoxi-karbonil-amino- 2 - nitrofenil) - tiokarbamiddal, 1 -metoxikarbonil-3-(4-metoxi-karbonil-65 amino-2-nitrofenil)-tiokarbamiddal, 1-etoxikarbonil-12