167934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

21 167934 22 5 -izopropoxi-karbonil-amino-anilinnal helyettesítve 1 - metoxikarbonil - 3 - (2-acetamido-5-n-butilfenil)-tiokarbamidot (op. 178-180°, bomlik), 1-metoxikarbonil-3-(5-n-butil-2-formamidofenil)-tiokarbamidot (op. 167-169°, bomlik), 1 -metoxikarbonil-3-(5-n-butil-2-etoxikarbonil - amino - fenil) - tiokarbamidot (op. 137-139°), l-metoxikarbonil-3-(2-formamido-5- izopropoxi - karbonil - aminofenil) - tiokarbamidot (op. 198-200°, bomlik l-metoxi-karbonil-3-(2-N-metil-acetilamino-fenil)-tiokarbamidot (op. 151-153°), illetve 1-metoxikarbonil-3-(2-acetamido-5-izopropoxikarbonilamino-fenil)-tiokarbamidot (op. 211-213°, bomlik) kapunk. Ugyancsak hasonló módon eljárva, de a metil-klórformiátot egyenértékű mennyiségű etil-klór-formiáttal és a 2-ciklopropil-karbonamidó-5-n-butilanilint egyenértékű mennyiségű 5-izopropoxi-karbonil-amino- 2-metoxi-karbonil-amino-anilinnal helyettesítve 1-etoxikarbonil-3-(5-izopropoxi-karbonil-amino-2- metoxi-karbonil-aminofenil)-tiokarbamidot kapunk. Bomlás közben 194— 195°-on olvad. A kiindulási anyagként használt 2-ciklopropil-karbonamido - 5 - n - butilanilin következőképpen készül: 29,8 g (0,114 mól) 2-ciklopropil-karbon-amido-5-n-butil-1-nitrobenzolt, 1,3 g platinaoxidot és 400 ml etanolt összekeverünk, és hidrogénatmoszférában atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 7,8 liter hidrogén felvételéig rázunk. A reakciókeveréket leszűrjük és az etanolt eltávolítva csökkentett nyomáson szilárd maradékot kapunk. Ezt a nyers terméket benzolból átkristályosítva 22,6 g 2-ciklopropil-karbon-amido-5-n-butilanilint kapunk. Olvadáspontja 139—142°. Hasonló módon eljárva, de a 2-ciklopropil-karbonamido-5-n-butil-l-nitrobenzolt egyenértékű mennyiségű 5-n-butil-2-formamido-l-nitrobenzollal, 2-acetamido-5-n-butil-2- formamido-1-nitrobenzollal, 2-acetamido-5-n-butil-l-nitrobenzollal, 5-n-butil-2- etoxi-karbonil-amino-1-nitrobenzollal, 2-formamido-5-izopropoxi-karbonil-amino-1 - nitrobenzollal, 2-aceta mi do -5-izopropoxi-karbonil-amino-l -nitrobenzollal, illetve 5-izopropoxi-karbonil-amino-2-metoxi-karbonil-amino-1-nitrobenzollal helyettesítve 5-n-butil-2-formamidoanilint (op. 114-116°), 2-acetamido-5-nbutilanilint, 5-n-butil-2-etoxi-karbonil-aminoanilint, 2-formamido - 5 - izopropoxi- karbonilaminoanilint (op. 175-177°), 2-acetamido-5-izopropoxikarbonilaminoanilint (op. 192-193°), illetve 5-izopropoxikarbonilamino - 2 - metoxi - karbonilaminoanilint kapunk. (A hiányzó olvadáspont a fenti vegyületeknél arra mutat, hogy a vegyületet nehéz megtisztítani, mert levegőn gyorsan megsötétedik, de jól felhasználható kiindulási anyagként a megfelelő tiokarbamid-származék előállítására). A kiindulási anyagként használt 2-ciklopropil-karbon-amido-5-n-butil-l-nitrobenzol a következőképpen készül: 20,0 g (0,103 mól) 4-n-butil-2-nitroanilint 200 ml száraz toluolban szuszpendálunk, és keverés közben hozzácsepegtetünk 12,0 g (0,133 mól) ciklopropánkarbonil-kloridot. Ezután a keveréket keverés közben 90 percig forraljuk. A víztiszta oldatból lehűléskor sárga csapadék válik ki, ezt petroléterből (fp. 60-80°) átkristályosítva 25,5 g 2-ciklopropil-karbonamido-5-n-butil-l-nitrobenzolt kapunk. Olvadáspontja 83-84°. Hasonló módon eljárva, de a ciklopropán-karbonilkloridot egyenértékű mennyiségű acetilkloriddal, illetve etilklórformiáttal helyettesítve 2-acetamido-5-n-butil-1-nitrobenzolt (op. 72-73°), illetve 5-n-butil-5 2-etoxi-karbonil-amino-l-nitrobenzolt (fp.0,2 136°) kapunk. Ugyancsak hasonló módon eljárva, de a ciklopro pán-karbonil-kloridot egyenértékű mennyiségű acetilkloriddal, illetve metilklórformiáttal és a 4-n-butil-2-10 nitroanilint egyenértékű mennyiségű 4-izopropoxikarbonil-amino-2-nitroanilinnal helyettesítve 2-acetamido-5-izopropoxí-karbonil-amino-l -nitrobenzol (op. . 163—166°), illetve 5-izopropoxi-karbonilamino-2-metoxi-karbonilamino-1-nitrobenzolt (op. 168—170°) 15 kapunk. A kiindulási anyagként használt 5-n-butil-2-formamido-1-nitrobenzol a következőképpen készül: , 25 g (0,13 mól) 4-n-butil-2-nitroanilint és 25 g (0,54 mól) hangyasavat szobahőmérsékleten keve-20 rünk, és a keveréket visszafolyatás közben 40 percig forraljuk. Szobahőmérsékletre lehűtve a víztiszta oldatot 500 ml vízbe öntjük, és a kivált narancsszínű csapadékot szűrőre visszük, vízzel mossuk, megszárítjuk, és petroléterből (fp. 60—80°) átkristályosítva 20 25 g 5-n-butil-2-formamido-l-nitrobenzolt kapunk. Olvadáspontja, 72-73°. Hasonló módon eljárva, mint az 5-n-butil-2-formamido-1-nitrobenzol előállítása során, de a 4-n-butil-2-nitroanilint egyenértékű mennyiségű 4-izopropoxi-30 karbonilamino-2-nitroanilinnal helyettesítve, 2-formamido-5-izopropoxikarbonilamino-l-nitrobenzolt kapunk. Olvadáspontja 168—170°. 6. példa 35 18,5 g száraz kálium-tiocianát, 15,6 g etilklórformiát és 65 ml száraz acetonitril keverékét szobahőmérsékleten, majd 1 óra hosszat 45-55°-on keverjük. A reakciókeveréket ezután jégfürdőben 15°-ra hűtjük, és keverés közben 15 perc alatt, a hőmérsékle-40 tet 15-18°-on tartva részletekben hozzáadunk 19,0 g 4-n-butil-2-nitrolanint. A hozzáadás befejeztével a keveréket 2 óra hosszat 15°-on keverjük, 1 liter vízbe öntjük, és a kivált sárga csapadékot szűrőre visszük, és vízzel mossuk. Ezt a nyersterméket ciklohexánból 45 átkristályosítva 26,9 g l-etoxi-karbonil-3-(4-n-butil-2-nitrofenil>tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 121-123°. Hasonló módon eljárva, de a 4-n-butil-2-nitroanilint egyenértékű mennyiségű 4-izopropoxi-karbonil-50 amino-2- nitroanilinnal, 5-izopropoxi-karbonil-amino-2-nitroanilinnal, 4-fluor-2-nitroanilinnal, illetve 4-acetamido-2-nitroanilinnal helyettesítve a következő III általános képletű vegyületeket kapjuk: 1 -etoxikarbonil- 3-(4-izopropoxi-karbonil-amino-2-55 nitrofenil)-tiokarbamid (op. 163-165°, bomlik), 1 -etoxikarbonil-3- (5-izopropoxi-karbonil-amino-2-nitrofenil)-tiokarbamid (op. 137—139°, bomlik), 1-etoxikarbonil - 3-(4-fluor-2-nitrofenil)-tiokarbamid (op. 155-157°, bomlik), illetve 60 1 - etoxikarbonil-3-{4-acetamido-2-nitrofenil)-tiokarbamid (op. 202-204°, bomlik). 7. példa • 42,8 g (0,44 mól) száraz kálium-tio-cianátot, 37,8 65 g (0,40 mól) metil-klór-formiátot és 130 ml száraz 11