167933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoxazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 167933 16 nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az extraktumot csökkentett nyomás alatt bepárolva 2,56 g kristályvíz tartalmú cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 99-103 °C. Analízis: Ci6 Hi S N0 2 1/4 H 2 0 képlet alapján számított: C: 74,53%; H: 6,05%; N:5,43%; 5 talált: C: 74,74%; H: 5,95%; N: 5,41%. 6. példa 2-(2-amino-5-benzoxazolil)-propionsav. a) 2-(3-amino4-hidroxifenil)-propionsav. 10 10 g (0,06 mól) 2-(3-amino4-hidroxifenil)-propionitrilt szuszpendálunk 100 ml koncentrált sósavban, majd 2,25 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük, és a pH-t 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 5 értékre állítjuk. A kelet- 15 kezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. A terméket metanolból átkristályosítjuk, 6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 167-169 °C. számított: C: 59,65%; H:6,12%; N: 7,73%; talált: C: 59,43%; H:6,13%; N: 7,94%. 20 b) 2-(2-amino-5-benzoxazolil)-propionsav. 1,8 g (0,1 mól) 2-(3-amino4-hidroxifenil)-propionsavat szuszpendálunk 100 ml vízben. Ehhez keverés közben 1,06 g (0,1 mól) brómcianidot adunk. A szuszpenziót további 41 óra hosszat szobahőmérsékle- 25 ten keverjük. A szuszpenzió pH-ját 50 súly/térfogat%os nátrium-hidroxid-oldattal 5 értékre állítjuk. A szuszpenziót szűrjük a szilárd anyagot kismennyiségű vízzel kétszer mossuk. A terméket 50%-os vizes • metanolból átkristályosítva 1,46 g cím szerinti vegyü- 30 letet kapunk. Op.: 225-229 °C. Analízis: számított: C: 58,24%; H:4,88%; N: 13,58%; talált: C: 58,50%; H:4,85%; N: 13,46%. 35 7. példa 2-(5-benzoxazolil)-propionsav. a) 2-(3-amino4-hidroxifenil)-propionsavészter. 13,82 g (0,076 mól) 2-(3-amino4-hidroxifenil)-propionsavat oldunk fel 50 ml abszolút etanolban, 40 majd vízmentes sósavval telítjük. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,5 óra hosszat forraljuk. Az első 1,75 óra alatt az oldathoz sósavat adunk. Ezt követően csökkentett nyomás alatt az oldatot betöményítjük. Olajos maradékot kapunk, amit 50 ml 45 vízben oldunk fel. Az oldat pH-ját nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával 8 értékre állítjuk. Az oldatot éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajos fázist ledesztillálva 50 8,43 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 79—82 °C;forráspont: 154-156 °C (0,25 mn) Analízis: számított: C: 63,13%; H:7,22%; N: 6,69%; talált: C: 62,48%; H: 7,24%; N: 6,69%. 55 b) 2-(3-formamido-4-hidroxifenil)-propionsav- etilészter. 2 g (0,01 mól) 2-(3-amino-4-hidroxifenil)-propionsavetilésztert oldunk fel 10 ml 98%-os hangyasavban, majd az oldatot 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő 60 alkalmazásával forraljuk. Az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A visszamaradó olajos terméket 10 ml éterrel elkeverjük, szűrés után 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 102-104 °C. c) 2-(5-benzoxazolil>propionsavetilészter. 65 11,39 (0,048 mól) 2-(3-formamid4-hidroxifenil)propionsavetilésztert 20 percig 250° ± 50 °C hőmérsékletű olajfürdőn melegítünk. Lehűtés után az olajat etilacetátban oldjuk. Az oldatot 2 n nátriumhidroxid-oldattal négyszer, majd vízzel kétszer mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepárolva 6,55 g olajos halmazállapotú cím szerinti vegyületet kapunk. d) 2-(5-Benzoxazol)-propionsav. 5,75 g (0,026 mól) 2-(5-benzoxazolil)-propionsav etilésztert szuszpendálunk 150 ml, 1,04 g (0,026 mól) nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldatban. Az elegyet szobahőmérsékleten 4,4 óra hosszat keverjük. A keletkező zavaros oldatot etilacetáttal háromszor mossuk, majd a pH-t koncentrált sósav hozzáadásával 4 értékre állítjuk. Az így kapott zavaros oldatot nátrium-kloriddal telítjük, majd etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etilacetát-extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd bepároljuk. Az így kapott szilárd maradékot 150 ml forró széntetrakloriddal elkeverjük, majd a forró szuszpenziót szűrjük. A szűrletet bepárolva 1,24 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 126-128,5 °C. 8. példa 2-Fenil-5-benzoxazolil-ecetsav. 8,9 g 2-fenil-5-benzoxazolilacetonitrilt az 1. példa szerint 80 ml koncentrált sósavban oldunk, majd vízfürdőn 2,5 óra hosszat melegítjük. Ezt követően az oldatot jeges vízzel meghígítjuk és állni hagyjuk. A kapott szilárd anyagot toluolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 175 °C. Analízis: számított: C: 71,1%; H:4,4%; N: 5,5%; talált: C:71,0%; H:4,4%; N: 5,6%. 9. példa 2-Fenil-6-benzoxazolil -ecetsav. a) 6-Metil-2-fenilbenzoxazol. 83 g 6-amino-m-krezolt 600 ml piridinben szuszpendálunk. Ehhez lassan 79 ml benzoilkloridot adunk. A hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat hőkezeljük, majd szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A szilárd terméket [N-(2'-hidroxi4'-metil-benzanilid)]; Op.: 170 °C leszűrjük. A terméket hőkezeljük, amíg további víz nem keletkezik. Ezt követően lehűtjük, és az így kapott szilárd anyagot elporítjuk, majd petroléterben felvesszük. Az oldatot szénnel kezeljük, majd beszárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 93 °C. b) 6-Brómmetil-2-fenilbenzoxazol. 25,9 g N-brómszukcinimidet adunk 30 g 6-metil-2-fenilbenzoxazolnak 250 ml széntetrakloriddal készült lehűtött oldatához. Az elegyhez 500 mg benzoilperoxidot adunk, majd az elegyet ultraibolya fény besugárzás közben visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat hőkezeljük. A kapott szilárd terméket leszűrjük. A szűrletet kíméletesen bepároljuk, aktív szénnel kezeljük, majd lehűtjük. A kapott kristályokat benzolból átkristályosítjuk; megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 162 °C. c) 2-Fenil-6-benzoxazolilacetonitril. 8
