167933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoxazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
167933 9 10 ható R3 funkciós, csoporttá, azonban a találmány szerinti eljárásnál, ha Z jelentése nem egyezik meg R3 jelentésével, az célszerűen hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent. Abban az esetben, ha Z jelentése hidrogénatom, a gyűrűzárással kapott vegyületet ismert módon halogénezzük, például klór, szulfurilklorid, bróm vagy N-brómszukcinimid segítségével. A halogénezést egy megfelelő oldószer, mint széntetraklorid jelenlétében végezzük, ily módon a Z helyében halogénatomot tartalmazó vegyülethez jutunk. Az így kapott vegyületet egy alkálifémcianiddal megfelelő oldószer jelenlétében, rendszerint hőkezelést alkalmazva reagáltatjuk, amikor az R3 helyén -CN csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kapjuk meg. Azokat az I általános képletű előnyös hatású vegyületeket, ahol Rí, R2 és R 4 jelentése a magadott és R3 jelentése karboxilcsoport oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely V általános képletű vegyületet — ahol Rí, R2 és R 4 jelentése a megadott és Z jelentése nitril-, észter-, karbonsav-só-, amid- vagy hidroxámészter-csoport - hidrolizálunk, vagy ha Z jelentése nitrilcsoport, alkoholizálunk és a kapott I általános képletű észtert adott esetben hidrolizáljuk, és kívánt esetben, — ha R4 jelentése aminocsoport — ismert módon alkilezünk vagy acilezünk. Az így kapott vegyületet különféle úton általakíthatjuk további I általános képletű vegyületekké. Például, ha a nitrilvegyületet savas körülmények között egy megfelelő alkohollal reagáltatjuk, az R3 helyén észterezett karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kapunk. Másik megoldás szerint a nitrilvegyületet hidrolizáljuk, például kénsav alkalmazásával; ebben az esetben az R3 szubsztituens helyébe egy karbonsavamid-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kapunk. Ha a nitrilvegyületet vagy a karbonsavamid vegyületet erős bázissal vagy savval, mint koncentrált sósav, kezeljük, az R3 helyén karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyülethez jutunk. Az R3 helyén észterezett karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet hidroxilaminnal reagáltatva, I általános képletű hidroxámsav-származékot kapunk. Az R3 helyén karboxilcsoportot vagy észterezett karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet redukálhatjuk, például diborán vagy komplex fémhidrid segítségével; ily módon az R3 helyén hidroximetil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kapjuk, amely alkohol-származékot ismert módon észterezhetjük, például egy megfelelő 2—4 szénatomos karbonsavval. Az I általános képletű vegyületet megfelelő bázissal, mint ammónium-, alkilammónium-, aralkilammónium-, alumínium-, alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxiddal kezelve sót képezhetünk. Továbbá az I általános képletű vegyület sóját savval, mint például sósavval vagy kénsavval kezelve megkapjuk a szabad savat. Az I általános képletű savat vagy ennek sóját megfelelő alkohollal vagy alkilhalogeniddel kezelve észtert képezhetünk. Az I általános képletű vegyület észterszármazékát viszont hidrolizálva a megfelelő savat vagy I általános képletű alkoholt kapjuk meg, ha a hidrolízishez szervetlen bázist vagy savat alkalmazunk. Az I általános képletű savat vagy ennek észterét amidszármazékká alakíthatjuk át, amennyiben a vegyületet ammóniával vagy egy megfelelő primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk. Az Rí és/vagy R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületet alkilezve megkap-5 juk az R! és/vagy R2 helyében 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilszármazékot. Az alkilezésnél az I általános képletű vegyület alkáli származékát reagáltatjuk. Végül abban az esetben, ha a fenti megoldások 10 segítségével nem lehet az R4 helyébe a megfelelő jelentésű —CR!R2 R 3 csoportot bevinni, az R4 helyében levő nemkívánatos csoportot leszakítjuk. Az így kapott III általános képletű vegyületet, ahol X jelentése hidrogénatom, és Y jelentése N2N-csoport, meg-15 felelő ciklizálószer jelenlétében újra ciklizáljuk és ily módon megkapjuk a kívánt R4 csoportot tartalmazó vegyületet. A nemkívánatos csoport leszakítását koncentrált sósavval 150 C°-on végezzük. Azok a III általános képletű vegyületek, ahol Z 20 jelentése R3 és X és Y jelentése a fenti, új vegyületek. Az Y helyén N2 N-csoportot tartalmazó új vegyületeket a megfelelő nitrovegyületekből állíthatjuk elő, majd a kapott vegyületet acilezzük, vagy egy Rio CHO aldehiddel kezelve megkapjuk az Y helyén 25 R10 CONH vagy R 10 CH=N-csoportot tartalmazó III általános képletű vegyületet. Az A reakcióvázlat mutatja be a közbenső termékek előállítását. Az A reakcióvázlat szerint az a) lépést diazotálással 30 hajtjuk végre, majd a kapott diazónium vegyületet lüg kénsavval kezeljük. A b) lépést nitrálással hajtjuk végre, például jégecetben salétromos savat alkalmazva. A c), d) és e) lépésekben a Z= —>-Z=halogén—>Z~ CN—• Z=R3 folyamatot valósítjuk meg. Az f) lépést 35 acilezéssel hajtjuk végre a műveletekhez savhalogenidet vagy savanhidridet alkalmazva. Az R3 helyén nitrilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kiindulási termékként alkalmazhatjuk további I általános képletű vegyület előállí-40 tásához. így nitrilcsoportból indulunk ki az R3 helyén karboxilcsoportot vagy ennek sóját, észterét, amidját, ennek hidroxámsavját, vagy ennek hidroximetil vagy észter származékát tartalmazó vegyületek előállításánál. Ezek a vegyületek farmakológiai hatás-45 sal rendelkeznek. Elsősorban fájdalomcsillapító, lázcsökkentő és/vagy gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek. Némely esetben inhibitálják a prosztaglandin szintézisét. A vegyületek alacsony toxicitást mutatnak. 50 A fent említett hatás vizsgálatát állatkísérletekkel 0,1-250 mg/kg dózist alkalmazva mutattuk ki. Humán kezelésben az alkalmazott dózis értéke 0,1—125 mg/kg között van, de a beteg állapotától függően ettől eltérő dózisok is alkalmazhatók. A farmakológiai 55 hatással rendelkező I általános képletű vegyületeket enterális vagy parenterális úton adhatjuk be, és ennek megfelelő gyógyászati készítményekké készíthetjük ki azokat. Vivőanyagként a gyógyászatban ismert hordozóanyagokat alkalmazunk. A vivőanyagok lehetnek 60 szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotúak, így alkalmazhatunk például laktózt, dextrózt, szaharózt, szorbitolt, mannitot, keményítőt, kálciumfoszfátot, folyékony parafint, kakaóvajat, teobróma olajat, alginátokat, tragakantot, zselatint, metilcellulózt, 65 polioxietilént, szorbitánmonolaurátot, metil- vagy 5
