167933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoxazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

11 167933 12 propil hidroxi-benzonátot, etilcellulóz-acetátftalátot, kis viszkozitású acetilcellulóz-acetátot, paraffin viaszt, növényi viaszt, ásványi viaszt, növényi gumit, szilikonvegyületeket, mint folyékony polidimetilsziloxán gumit, lágyított vagy nem lágyított polivinilkloridot, lágyított polietilén-tereftalátot, módosított kollagént, keresztkötést tartalmazó hidrofil-poliétert, keresztkötést tartalmazó polivinilalkoholt, keresztkötést tartalmazó, parciálisan hidrolizált polivinil-acetátot. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt 1-1000 mg, célszerűen 25-500 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységekben készítjük ki. Megfelelő készítményként tablettákat, szilárd vagy kemény zselatinkapszulát, mikrokapszulát, kúpot, retardált készítményt állíthatunk elő. Az I. általános képletű vegyület mellett a gyógyszerkészítmény tartalmazhat egy vagy több gyógyászatilag hatásos komponenst, így acetilszalicilsavat és ennek sóit, koffeint, kodeint, foszfátot, fenilbutazont, paracetamolt, dextropropoxigént és indometacint. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket orális alkalmazásra tabletták, drazsék, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók formájában állítjuk elő, parenterális felhasználásra steril injekciós oldatot vagy szuszpenziót, rektális felhasználásra kúpokat készíthetünk, helyi alkalmazásra krémeket, oldatokat, kenőcsöket állíthatunk elő. A fenti említett készítmények bármelyikét elkészíthetjük retardált készítmény formájában is. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják. 1. példa 2-{2-fenil-5-benzoxazolil)-propionsav. a) 2-(4-hidroxifenil)-propionitril. 73 g (0,5 mól) finoman porított 2-(4-aminofenil)propionitrilt szuszpendálunk 125 ml koncentrált sósavban. Keverés közben a szuszpenziót 0—5 C°-on diazotáljuk 36,23 g (0,525 mól) nátriumnitritet tartalmazó 60 ml vizes oldat hozzáadásával. A nitritoldatot 1 -2 óra hosszat csepegtetjük a sósavas szuszpenzióhoz. Az így kapott csaknem tiszta oldatot további 20 percig 5—10 C°-on keverjük, majd keverés közben 250 ml koncentrált kénsavat tartalmazó 2,5 liter forrásban levő vizes oldathoz adjuk. 6 perc után az elegyet jégfürdőn lehűtjük, majd éterrel négyszer kirázzuk. Az egyesített éterkivonatokat 2n nátriumhidroxid-oldattal hatszor extraháljuk. Az egyesített lúgos extraktumokat jégfürdőn lehűtjük, koncentrált sósavban savanyítjuk, majd éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal háromszor kirázzuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 66,2 g sötétbarna olajos maradékot kapunk, amelyet ledesztillálva 59,58 g cím szerinti vegyületet kapunk. Forráspont 112-122 °C/0,125mn,op.:41-46 C. Analízis: számított: C = 73,44%; H = 6,16%; N = 9,51%; talált: C = 73,19%; H=5,91%; N = 9,31% b)2-(3-nitro-4-hidroxifenil)-propionitril. 7,79 g (0,053 mól) 2-(4-hidroxifenil)-propionilt oldunk fel 10 ml jégecetben, ehhez 7—10 C°-on keverés közben 8 ml 12 n salétromos savat adunk 45 perc alatt. Ezalatt az idő alatt az elegyhez további 10 ml jégecetet adunk. Az így kapott sárga színű szuszpenziót 30 percen át 7-10 C°on keverjük, majd a keverést 30 percen át —10 — 15 °C hőmérsékleten folytatjuk. A szuszpenziót mintegy 90 ml vízzel 5 hígítjuk. A szűrést követően 8,43 g sárga színű cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 78-81 °C. Analízis: számított: C = 56,24%; H = 4,19%; N= 14,57%; talált: C= 56,29%; H = 4,24%; N= 14,47%. 10 c) (ii) 2-(3-amino4-hidroxifenil)-propilnitril. 123,8 g (0,64 mól) 2-(3-nitro-4-hidroxifenil)-propilnitrilt szuszpendálunk 950 ml abszolút etanolban, majd a szuszpenziót hűtés közben 20 perc alatt 437,8 g (1,94 mól) ón-klorid-dihidrátot tartalmazó 591 ml (7 15 mól) koncentrált sósavoldathoz adjuk. A hozzáadást olyan ütemben végezzük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 20 °C fölé ne emelkedjen. Az elegy keverését szobahőmérsékleten további 19 óra hosszat folytatjuk. Az így kapott oldathoz 1,75 kg jeget 20 adunk, majd 650 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 600 ml lehűtött vizes oldathoz öntjük. A reakcióelegy hőmérsékletét az elegyítés közben 15-20 C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet további 1 óra hosszat keverjük, majd a pH-t 6-os értékre állítjuk 25 koncentrált sósavval. Az így kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrletet nátrium-kloriddal telítjük, majd éterrel hatszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. Ily módon 69,15 g szilárd anyagot kapunk, 30 amit kloroformban szuszpendálunk. A szuszpenziót 2 n sósav oldattal hatszor extraháljuk. Az egyesített savas extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 7-8 pH-értékre állítjuk. Az így kapott szuszpenziót éterrel négyszer extraháljuk. Az egyesí-35 tett éteres extraktumokat vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 62,85 g világosbarna anyag formájában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Op.: 110-112 °C. 40 Analízis: számított: C = 66,64%; H = 6,21%; N= 17,27%; talált: C = 66,45%; H=6,09%; N = 16,99%. c) (ii) 2-(3-amino-4-hidroxifenil)-propionitril. 38,4 g (0,2 mól) 2-(3-nitro-hidroxifenil)-propionit-45 rilt szuszpendálunk 250 ml abszolút etanolban, szobahőmérsékleten 4 atmoszféra nyomáson 10% paüadiumos szénnel hidrogénezzük. A hidrogénezést 3,8 óra alatt fejezzük be. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepárolva 17 g cím 50 szerinti vegyületet kapunk. Op.: 110 °C. d) 2-{3-benzamido-4-hidroxifenil)- propilnitril. 27,09 g (0,19 mól) benzoilkloridot hűtés és keverés közben 20 perc ajatt 28,35 g (0,175 mól) 2-(3-amino -4 - hidroxifenü>propionitrilt tartalmazó 55 200 ml vízmentes piridin oldatához adjuk. A hozzáadást követően az elegyet 1 óra hosszat 100 °C-ra melegítjük fel. Ezt követően az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, amikor olajos termék formájában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. 60 e) 2-(2-fenil-5-benzoxazolil)-propionitril. A d) pont szerint előállított olajos terméket 30 percig forraljuk, miközben az olaj feletti gőzök hőmérséklete 130C°-ra emelkedik. Hűtés közben a maradék megszilárdul. A terméket metanolból átkristályosítva 27,65 65 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 118-120 "C. 6