167933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoxazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI! HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. V. 16. Nagy-britanniai elsőbbsége: 1972. V. 18.(23409/72) Közzététel napja: 1975. VIII. 28. Megjelent: 1976. XI. 30. (LI-224) 167933 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 85/48 Feltalálók: EVANS Delme, vegyész, Chalfont St. Peter, Buckinghamshire, DUNWELL David William, vegyész, Camberley Surrey, HICKS Terence Alan, vegyész, Farnborough, Hampshire, Nagy-Britannia Tulajdonos: Lilly Industries Limited, London, Nagy-Britannia Eljárás új benzoxazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol a -CR1R2R3 csoport a benzoxazolgyűrű 5-ös vagy 6-os helyzetében található és RÍ ésR2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3 . jelentése nitril-, karboxilcsoport vagy ennek sója, rövidszénláncú alkilésztere, amidja vagy hidroxaminja, vagy hidroxi-metil-csoport vagy ennek észtere, R4 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino-, 2-7 szénatomos -acilamino-, 1 —6 szénatomos -alkil-, ciklohexil-, oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó 5-6 tagú heteroaromás-csoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben a gyűrű bármely helyzetében egy vagy több halogénatommal, 1—6 szénatomos -alkil-, 1—6 szénatomos -alkoxi-, 1—6 szénatomos -halogén-alkil-, nitro-, hidroxil-, amino-, 1 -6 szénatomos -alkilamino- vagy 2—7 szénatomos -acilamino-csoporttal, vagy adott esetben a gyűrű két szomszédos helyzetében metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoporttal lehet helyettesítve, oly módon, hogy egy III általános képletű vegyületet — ahol Rj és R2 jelentése a fenti, Z jelentése R 3 csoport vagy valamely, R3 szubsztituenssé alakítható csoport, Y jelentése aminocsoport, ha X jelentése hidrogénatom vagy R10 CO-csoport, ahol R 10 jelentése azonos R4 jelentésével, kivéve a hidroxil-, aminovagy 2—7 szénatomos acilamino-csoportot, vagy Y jelentése Ri0 CONH- vagy Rjo CH=N- csoport, ahol Rio jelentése a fenti, ha X jelentése hidrogénatom — abban az esetben, ha X jelentése hidrogénatom és Y 5 jelentése aminocsoport, egy R4 -csoportot (amely 2—7 szénatomos acüamino-csoporttól eltérő jelentésű) leadni képes ciklizálószer jelenlétében ciklizálunk, majd adott esetben az V általános képletű vegyületben — ahol Rí, R2, R4 és Z jelentése a fenti - a Z 10 szubsztituenst ismert módon R3 csoporttá alakítjuk, és kívánt esetben — ha R4 jelentése aminocsoport — azt ismert módon alkilezünk vagy acilezünk. Új, nem-szteroid jellegű gyulladásgátló hatású vegyületek kutatása során különös figyelmet szentel-15 tek a kutatók az ariiecetsav-származékoknak [1. Angew. Chem. Internat. Edit., 11, 460 (1972)]. Az esetek többségében az árucsoport valamely szénhidrogéncsoport volt, például fenü- vagy naftilcsoport, de találtak néhány gyulladásgátló tulajdonságú vegyüle-20 tet, ahol az árucsoport egy vagy több heteroatomot is tartalmazott, például indolilcsoportot (1. J.A.C.S. 85, 488) fenotiazinil-csoportot (1 .Arzneimittelforschung 19, 1193 (1969), vagy tiazolilcsoportot (1. Nature 221, 582 (1969)). Annak ellenére, hogy számos aril-25 vagy heteroarilecetsav-származék-hatóanyagot tartalmazó gyulladásgátló szert hoztak már forgalomba, egyik sem mentes a mellékhatásoktól, főleg gasztrointesztinális mellékhatásoktól. Ennek következtében továbbra is fennáll az igény a jobb terápiás indexű 30 gyulladásgátló szerre. 167933 1
