167933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoxazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 167933 4 Azt találtuk, hogy az új benzoxazol-ecetsav-származékok értékes gyógyászati hatásokkal rendelkeznek, nevezetesen fájdalomcsillapító, lázcsökkentő és/vagy gyulladásgátló hatásúak. Felhasználhatók egyúttal közbenső vegyületekként egyéb, hatásos vegyületek előállításához. A találmány tárgyát képezi továbbá az új benzoxazol-ecetsav-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása. Az 1—6 szénatomos alkilcsoport magába foglalja az egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport okát, mint a metil-, etil-, izopropil-, n-butil-, sek-butil-, terc-butiln-amil-, sek-amil, n-hexil-, 2-etilbutil-, vagy 4-metilamilcsoportot. Hasonlóképpen az 1—6 szénatomos alkoxi-, 1—6 szénatomos alkilamino-, és 2—7 szénatomos acilamino-csoport jelentéséhez tartoznak az oxigénatomon, -NH-, vagy —CONH— csoporton keresztül kapcsolódó 1-6 szénatomos alkilcsoportok. Az 1—6 szénatomos halogénalkil-csoport kifejezésen az egy vagy több halogénatomot tartalmazó 1-6 szénatomos alkilcsoportokat értjük, így a klórmetil-, brómmetil-, trifluormetil-, 2-klóretil-, pentafluoretil-, 3-brómpropil-, 2-klórbutil-, 4-brómbutil-, 2-(2-klóretil)-3-klórpropil- és 6-klórhexilcsoportot. Az I általános képletű vegyületeknek egy célszerűen előállítható csoportját képezik azok a vegyületek, ahol a -CR1R2R3-csoport a benzoxazolgyűrű 5-ös vagy 6-os helyzetében van, R4 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino-, 1—4 szénatomos alkil-, ciklohexil-, furil-, tienil-, piridil-, pirazinil-, vagy egy fenilcsoport, amely adott esetben a gyűrű bármely helyzetében egy vagy két halogénatommal nitro-, amino-, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-, pentafluoretil-, 1-4 szénatomos monohalogén-alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy a fenilcsoport adott esetben a gyűrű két szemben levő helyzetében egy metilén vagy etilén-dioxi-szubsztituenst tartalmazhat, Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és R3 jelentése (i) -COORs -csoport, ahol Rs jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1 -4 szcnatomos aminoalkil-, 1 —4 szénatomos alkilamino-(l-4 szénatomos)-alkil-, vagy di-( 1-4 szénatomos alkilamino-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, vagy (ii) -COR6 -csoport, ahol R 6 jelentése -NHOH vagy —NR7 R 8 , ahol R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport, vagy (iii) —CH2 OR 9 -csoport, ahol R 9 jelentése hidrogénatom, vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy (iv) —COOH-csoport, vagy ennek alkálifém-, alkáliföldfém, alumínium vagy ammóniumsója vagy (v) nitrilcsoport. Állatoknál ismert vizsgálati módszerekkel ellenőriztük a farmakológiai hatást és a toxicitás értékét. A kísérletek azt mutatták, hogy jelentős gyulladáscsökkentő hatással és alacsony toxicitással rendelkeznek a II általános képletű vegyületek, ahol a —CHR2 R 3 -csoport a benzoxazolgyűrű 5-ös vagy 60s helyzetében található, és R4 jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, trifluormetil-, metil-, metoxi-, nitro-, vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport R3 jelentése (i) — (iv) pontban leírtakkal azonos, célszerűen (i) vagy (iv).: E vegyületcsoportot az alábbi példák illusztrálják: 5 -benzoxazolil-ecetsav, 5 5-benzoxazolil-acetonitril, 2-(5 -benzoxazolil)-propionsav, 2-(5-benzoxazolil)-propionitril, 2-(5-benzoxazolil)-butánsav, 2-metil-2-(5-benzoxazolil)-propionsav, 10 2-(6-benzoxazolil)-propionsav, 2-(6.benzoxazolil)-propionitril, 2-(6-benzoxazolil)-butánsav, 2-(6-benzoxazolil)-izobutánsav, 2-(6-benzoxazolil)-propionsav-nátriumsó, 15 6-benzoxazolil-ecetsavetilészter, 2-(5-benzoxazolil)-propionsav-dietilamino-etilészter, 5-benzoxazolil-acetamid, N,N-dimetil-6-benzoxazolil-propionamid, 20 2-(5-benzoxazolil)-propionhidroxam sav, 2-hidroxi-5-benzoxazoil-ecet sav, 2-(2-hidroxi-6 -benzoxazolil)-propionsav, 2-(2-metil-6-benzoxazolil)-butánsav, 2-(2-t-butil-5-benzoxazolil)-propionsav-25 etilészter, 2-(2-izopropil-5-benzoxazolil)-propion amid, 2-(S-benzoxazolil)-propilalkohol, 2-(2-n-butil-6-benzoxazolil)-propionsav, 2-ciklohexil-5-benzoxazolil-ecetsav, 30 2-ciklohexil-5-benzoxazolil-acetonitril, 2-ciklohexil-6-benzoxazolil-ecetsav, 2-(2-ciklohexil-5-benzoxazolil)-propionsav-metilészter, 2-ciklohexil-5-benzoxazolil-ecetsav-35 dimetil-amino-etilészter, 2-(2-ciklohexil-5-benzoxazolil)-butánsav-kálium, 2-(2-amino-6-benzoxazolil)-propilalkohol, 2-(2-amino-5-benzoxazolil)-propionsav, 2-amino-5 -benzoxazolil-acethidroxam sav, 40 2-[2-(ful-2-il)-5-benzoxazolil] -2-metilpropionsav, 2-[2-(fur-2-il)-6-benzoxazolil] -propionsav, 2-(fur-2-il)-5-benzoxazolil-ecetsavas-terc-butilészter, 2-[2-(fur-3-il)-5-benzoxazolil]-etanol, 45 2-[2-{fur-2-il)-5-benzoxazolil]-propionitril, 2-[2-(tien-2-il)-5-benzoxazolil]-propilalkohol, 2-[2-(tien-2-il)-6-benzoxazolil]-2-etil-propionsav, 2-(tien-3-il)-5-benzoxazolil-ecet sav-etilészter 2-(tien-3-il)-5-benzoxazolil-acethidroxamsav, 50 2-(pirid-4-il)-5-benzoxazolü-ecetsav, 2-(pirid-2-il)-6-benzoxazolil-acetonitril, 2-[2-(pirid-2-il)-5-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(pirid-2-il)-6-benzoxazolil]-propionsav-izopropilészter, 55 2-[2-(pirid-2-il)-6-benzoxazolil]-propilalkohol, 2-(pirazin-2-il)-6-benzoxazolil-ecetsav, 2-(pirazin-2-il)-6-benzoxazolil-etilalkohol, 2-[2-(pirazin-2-il)-5-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(pirazin-2-il)-5 -benzoxazolilj-propionsav-60 etüészter, 2-[2-(4-klórfenil)-5-és 6-benzoxazolil]propionitril, 2-(4-nitrofenil)-5-benzoxazolil-e cetsav, 2-(4-aminofenil)-6-benzoxazolil-ecetsav, 65 2-[2-(3,4-metiléndioxifenil)-5-benzoxazolil]-2
