167925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinszármazékok előállítására
11 167925 12 N-acetilftálimid és 50 ml dimetilformamid keverékét 4 órán át 100 C°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformmal extraháljuk és az így kapott kloroformos oldatot betóményítés után oszlopon kromatografáljuk. A célterméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. A maradékot n-heptánnal elmorzsoljuk, szűrjük és szárítjuk. 1,7 g (3,5 mmól) vagy 35'7 hozammal kapjuk az l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont. A termék szerkezetét az IR és PMR spektrum igazolja. B) 2.1 g (6 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid, 26 g N-acetilftálimid. 7,9 g N-trimetil-szilil-ftálimid és 30 ml toluol keverékét 3,5 órán át 105 C°-on keverjük. A keveréket lehűtjük, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. amelyet 1% ecetsavval megsavanyítunk. Az oszlopot először toluol-aceton 4:1 keverékével eluálva eltávolítjuk a ftálimidet, majd 0,5% ecetsavat tartalmazó 3:1 toluol-aceton keverékkel eluáljuk. A célterméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. A hozam 400 mg l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-on. 7. példa 14 g (29 mmól) l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-on (az 5 B) példa szerint előállítva) 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához egy perc alatt hozzáadjuk 35 mmól diazometán dietiléteres oldatát. A tiszta oldathoz ecetsavat adva a diazometán feleslegét eltávolítjuk, majd a reakciókeveréket szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml tetrahidrofurán és 7 ml trietilamin keverékében feloldjuk, és az oldatot 15 percig 67 C°-on melegítjük. A reakciókeveréket vákuumban betöményítjük, a maradékot etilacetátban oldjuk, aktívszénnel kezeljük és kis térfogatra újra betöményítjük. A koncentrátumot kb. 50 ml széntetrakloriddal felvesszük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 500 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát 3:1 keverékét használva. Az oszlopról izolált első termék a 7-fenilacetamido-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav (66 mg). A második termék, amit eluáltunk, az l-(l-metoxi-karbonil-2-metilpropenil)-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-on. A hozam 6,4 g (13 mmól) vagy 45%. PMR spektrum (CDC13 , 60 Mc, 5-értékek ppm-ben, tetrametilszilán (TMS) belső standard): 5-értékek: 2,18 (s, 3); 2,29 (s, 3); 3,59 (s, 3); 3,73 (s, 2); 4,99 (dd, 1; J = 5,0 és 7,5 Hz); 5,29 (d, 1; J = 5,0 Hz); 7,01 (d, 1; J = 7,5 Hz); 7,26 (széles s, 2); 7,32 (s, 5); 7,76 (széles s, 2). ÍR spektrum (KBr): kb. 3330, 3090, 3068, 3035, 1778, 1742, 1715, 1670, kb. 1530, 1498, 1052 cm-1 . Az oszlopról eluált harmadik frakció a 4,4'-ditiob i sz[ 1 -(1 -metoxikarbonil-2-metilpropenil)-3-fenilacetamido-azetidin-2-on]. A hozam 365 mg (5,2 mmól) vagy 18%. PMR spektrum: 5-értékek: 1,98 (s, 3); 2,23 (s, 3); 3,62 (s, 2); 3,76 (s, 3); 4,74 (dd, 1; J = 4,5 Hz és 7,5 Hz); 4.97 (d. 1: J = 4,5 Hz); 6,81 (d, 1: J = 7,5 Hz); 7.31 (s. 5). IR spektrum (KBr): kb. 3315, 3090, 3065, 3035, 1775, 1728, 1675, kb. 1525, 1498, 1225, 1075 5 cnr1 . 8. példa A) 30,2 g (198 mmól) hexahidroftálimid, 60 ml (246 mmól) N,0-bisz(trimetilszilil)-acetamid és 240 10 ml száraz acetonitril keverékét 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot száraz n-heptánból kristályosítjuk. A hozam 20,7 g (92 mmól) N-trimetil-szilil-hexahidroftálimid (46%). 15 A termék szerkezetét a PMR és IR spektrum igazolja. PMR spektrum: 5-értékek: 0,40 (s, 9); 1,30-1,90 (m, 8); 2,80 t, 2;J = 4 Hz). B) 2,3 g (6,6 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid, 9 20 g (40 mmól) N-trimetil-szilil-hexahidro-ftálimid és 30 ml dimetilformamid keverékét 2 órán át 100 C°-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot (amelynek vékonyréteg-kromatogramja gyakorlatilag egy foltot ad) 1% ecetsavval 25 kezelt szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 3% ecetsavat tartalmazó acetont használva. Az eredeti maradék nagyobb részét tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 1% ecetsavval kezelt szilikagél oszlopon másod-30 szór kromatografáljuk, eluálószerként toluol-acetonecetsav 8:2:1 keverékét használva. A hozam 480 mg l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-hexahidro-ftálimidotio-azetidin-2-on. 35 PMR spektrum: Ő-értékek: 1,25-2,00 m, 8); 1,91 (s, 3); 2,95 (s, 2); 3,72 (s, 2); 4,82 (s, 1); 5,09 (s, 2); kb. 5,16 (d, 1: J = 5 Hz) 5,38 (q, 4; J = 5 Hz és J = 7 Hz); kb. 7,20 (d, 1); 7,30 (s, 5); 9,25 (s, 1). IR spektrum (CHC13 ): 3380, 2940, 1775, 1720, 40 1665, 1340,1160 cm" 1. 9. példa A) 28,4 g (20 mmól) 1,5,5-trimetilhidantoin, 48 ml (14 mmól) N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamid és 45 240 ml acetonitril keverékét 27 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot n-heptánnal elmorzsoljuk. 19,1 g (8,9 mmól) 3-trimetilszilil-l,5,5-trimetilhidantoint kapunk (31%). 50 PMR spektrum: Ő-értékek: 0,42 (s, 9); 1,34 (s, 6); 2,84 (s, 2). IR spektrum (CHC13 ): 2950, 1755, 1690, 1595 cm-1 . B) 5,3 g (15 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid, 18 55 g (90 mmól) 3-trimetilszilil- 1,5,5-trimetilhidantoin, 5,5 g (30 mmól) 3-acetil-l,5,5-trimetilhidantoin és 75 ml dimetilformamid keverékét 3 órán át 100 C°-on keverjük. A reakció keveréket (amely az l-)l-trimetilszililoxi-karbonil-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-60 4-(l,5,5-trimetil-hidantoin-3-il)-tio-azetidin-2-ont-tartalmazza) vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és szilikagél oszlopon kétszer kromatografáljuk. A célterméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. A maradékot 65 n-heptánnal elmorzsoljuk, szűrjük és szárítjuk. A 6
