167925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinszármazékok előállítására
13 167925 14 hozam 1,3 g (2,8 mmol) l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-(l,5,5-trimetilhidantoin-3-il)-tio-azetidin-2-on. A termék szerkezetét az IR és PMR spektrumok igazolják. PMR spektrum: ő-értékek: 1,36 (s, 6); 1,87 (s, 3); 2,85 (s, 3); 3,69 (s. 2); 4,86 (s, 1); 4,99 (1, d; J = 4,5 Hz); 5,09 (s, 2): 5,38 (1, q: J = 4,5, J' = 8,5 Hz); 7,29 (s, 5); 7,77 (1, d; J = 8,5 Hz); 8,28 (s, 1). C) 350 mg (1 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid, 3,9 g(23 mmól) 3-acetil-l,5,5-trimetilhidantoin, 1,2 g (6 mmól) 3-trimetilszilil-l,5,5-trimetilhidantoin és 5 ml toluol keverékét 2 órán át 100 C°-qn keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot a 8. példában leírt módon tisztítjuk. 240 mg (517c) l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-(l-,5,5-trimetilhidantoin-3-il)-tioazetidion-2-ont kapunk. 10. példa A) 14,1 g (0,1 mól) 3,3-dimetilglutárimid, 26 ml (0,1 mól) N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamid és 120 ml acetonitril keverékét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml n-heptánban feloldjuk, és az oldatot 16 órán át 0 C°-on tartjuk. A kristályokat kiválásuk után kiszűrjük, a szűrletet 50 ml-re betöményítjük és ismét 16 órán át 0 C°-on tartjuk. A második hozam kristályainak a súlya 15,6 g (0,073 mól). Az N-trimetilszilil-3,3-dimetilglutárimid hozama 73%. A termék szerkezetét a PMR és IR spektrumok igazolják. PMR spektrum: 6-értékek: 0,38 (s, 9); 1,07 (s, 6); 2,40 (s, 4). B) 2,3 g (6,5 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid, 8,5 g (40 mmól) N-trimetilszilil-3,3-dimetilglutárimid és 30 ml dimetilformamid keverékét 3,5 órán át 100 C°-on keverjük. A reakciókeveréket, amely az l-(l-trimetilszilil-karbonil-2-metilpropenil)-3-fenilacetamido-4-(3,3-dimetilglutarimido)-tio-azetidin-2-ont tartalmazza, szárazra pároljuk, a maradékot 2% ecetsavat tartalmazó 50 ml víz és 50 ml ecetsav keverékében feloldjuk. Az oldat pH-értékét 4 n sósavval 1,8-ra beállítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist aktívszénnel kezeljük és koncentráljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kevés kloroformban oldjuk és 1% ecetsavval kezelt szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként toluol-aceton-ecetsav 5:2:1 keverékét használjuk. A célterméket tartalmazó frakciót szárazra pároljuk és a maradékot kevés metilizobutilketonnal mossuk. így 430 mg l-(l-karboxi-2-metilpropenil)-3-fenilacetamido-4-)3,3-dimetilglutárimido)-tio-azetidin-2-ont kapunk. PMR spektrum (CDC13 + DMSO-d6 + CD3 COCDj): 6-értékek: 1,02 (s, 6); 2,14 (s, 3); 2,27 (s, 3); 2,57 (s, 4); 3,67 (s, 2); 5,05 és 5,15 (dd, 1; J = 5 Hz és J = 7,5 Hz); 5,37 (d, 1; J = 5 Hz); 7,33 (s, 5); 7,94 (d, l;J = 7,5Hz);8,93(s,l). IR spektrum (KBr): 3320, 2960, 1775, 1700, 1500,1220,1120 cm-1. 11. példa A) 15,5 g (0,1 mól) 3-etil-3-metilglutárimid, 25 ml (0,1 mól) N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamid és 120 ml acetonitrtil keverékét 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd betöményítjük. A maradékot 50 ml heptánban oldva 0 C°-on 24 órára félretesszük. Ezután a kristályos anyagot, valamint az anyalúgból 5 kapott második hozamot kiszűrjük. A hozam 3,5 g N-trimetilszilil-3-etil-3-metilglutárimid. PMR spektrum: 6-értékek: 0,39 (s, 9): kb. 1,00 (m, 8): 2,39 (s, 4). 10 B) 2,3 g (6,5 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid 30 ml dimetilformamiddal készített oldatához 9,1 g (40 mmól) N-tri metil szil il-3-etil-3-metilglutárimidet adunk, a reakciókeveréket 3,5 órán át 100 C°-on keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradé-15 kot, amely az l-(l-trimetilszilil-oxikarbonil-2-metilpropenil)-3-fenilacetamido-4-(3-etil-3-metilglutárimido)-tio-azetidin-2-ont tartalmazza, 50 ml ecetsav és'*: 27' ecetsavat tartalmazó 50 ml víz keverékében feloldjuk, a pH-értéket 4 n sósavval 1.8-ra beállítjuk 20 és a fázisokat szétválasztjuk. Az etilacetátos fázist aktívszénnel kezeljük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot kevés kloroformban oldjuk, \7c ecetsavval átitatott szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol-aceton-ecetsav 8:2:1 keverékét hasz-25 nálva. A főfrakciót szárazra pároljuk, így 120 mg 1 -(1 -kárboxi-2-metilpropenil)-3-fenilacetamido-4-(3-etil-3-metilglutárimido)-tio-azetidin-2-ont kapunk. PMR spektrum (CDC13 és nyomokban DMSO-d6): 6-értékek: 0,86, 0,95 és 0.96 (főjelek, 8): 2,15 (s. 4): 30 2,29 (s. 3): 2,29 (s, 3); 2.55 (s, 4): 3.68 (s. 2): 5.07 és 5,16 (dd, 1: J = 5 Hz és J = 7,5 Hz): 5,37 (d. 1).J = 5 Hz): 7,33 (s, 5): 7.54 (s, 5); kb. 9,00 (s. széles 1). IR spektrum (KBr): 3350, 2975, 1780, 1700, 1SS0, 1220 cm-1. 35 12. példa A) 20 g (57 mmól) fenoxi-metil-penicillin-S-szulfoxid 200 ml dimetilacetamiddal készített oldatához 60 ml (350 mmól) trimetil-szilil-szukcinamidot 40 adunk. A reakciókeveréket 3 órán át 100 C°-on keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot, amely az l-(l-trimetilszilil-oxikarbonil-2-metilprop-2-enil)-3-fenoxiacetamido-'4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont tartalmazza, 200 ml 45 etilacetát és 2% ecetsavat tartalmazó 200 ml víz keverékében feloldjuk. Az oldat pH-értékét 1,7-re beállítjuk, az etilacetátos fázist aktívszénnel kezeljük, 500 ml toluollal hígítjuk és betöményítjük. Az így kapott amorf szilárd anyagot kiszűrjük, dietiléterrel 50 mossuk, minimális térfogatú kloroformban feloldjuk és 1% ecetsavval átitatott szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol-aceton-ecetsav 6:2:1 keverékét használva. A célterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Ily módon 55 2,6 g l-(l-karboxi-2: metilprop-2-enil)-3-fenoxiacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont kapunk. 'PMR spektrum: 6-értékek: 1,91 (s, 3); 2.79 (s,4); 4,64 (s, 2); 4,83 (s, 1); 5,16 (s, 2); 5,17 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,45 és 5,58 (dd, 1; J = 4,5 Hz és J = 8 Hz); 60 6,80-7,40 (m, 5); 8,61 (d, 1: J = 8 Hz). IR spektrum (KBr): 3300, 2950, 1775, 1725, 1250, 1150 cm-1. B)550 mg (1,5 mmól) fenoxi-metil-penicillin-R-szulfoxid, 1,5 ml (8,8 mmól) N-trimetil-szilil-szukcini-65 mid és 5 ml dimetilacetamid keverékét 2 órán át 80 7
