167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
37 167924 38 36. példa n-Heptil-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il-acetát Vízmentes körülmények között sósavgázáramot vezetünk 25 ml n-heptanolon keresztül. Amint az oldat szobahőmérsékleten telített lesz, 5,7 g (0,04 mól) 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsavat adunk hozzá. A sósavgáz bevezetését lassú ütemben még 2 órán át folytatjuk. A. reakciókeveréket még 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ekkor a karbonsav gyakorlatilag teljesen átalakul. A reakciókeveréket 75 ml hideg vízzel alaposan elkeverjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist háromszor 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer 10 ml jeges vízzel mossuk. Az összes vizes fázisokat egyesítjük, és kétszer 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat egyszer 10 ml jeges vízzel mossuk. A vizes fázisokat elöntjük, a két szerves fázist egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban betöményítjük. A maradékot csökkentett nyomáson frakcionálva desztilláljuk. 6,8 g célterméket kapunk kb. 95% moláris tisztaságban (a szennyező anyag főleg kismennyiségű n-heptanol). Fp.: 108 °C/0,25 Hgmm, n20 = 1,450. IR (NaCl-ablak, cm-1 ): 2940, 2860, 1745, 1590, 1465, 1440 (váll), 1395, 1350, 1290, ±1250, 1200, 740. PMR (CDClj, 60 Mc, tetrametilszilán, 5-értékek ppm-ben): 0,88 (eltorzult triplett, 3H), kb. 1,0-1,9 (széles abszorpciós terület, 10H), 2,38 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 4,17 (t,J = 6,4 cps, 2H). A fenti eljárás általában alkalmazható az igen érzékeny, de reaktív l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsavak primer alkilésztereinek az előállítására 50% feletti hozamokkal. így például a fenti oxadiazol-ecetsav észterezése 3-metil-butanol-l és (dl) 2-metil-butanol-1 2:1 technikai keverékével 54%-os hozammal eredményezi a két észtert, pontosan ugyanabban az arányban, mint amilyen arányban az alkanolok keverékét alkalmaztuk. 37. példa A) 7-[3-metoximetil-l ,2,4-oxadiazol-5-il-acet-amido]-cefalosporánsav 6 g (22 mmól) 7-amino-cefalosporánsav 100 ml száraz diklórmetánnal készített szuszpenziójához vízmentes körülmények között 4,60 ml (33 mmól) trietil-amint adunk, a reakciókeveréket 5 percig keverjük, majd 0,96 ml (11,1 mmól) foszfor-trikloridot adunk hozzá. A kapott keveréket kb. 5 percig keverjük, majd 60 ml száraz diklórmetánban részlegesen oldott 4,0 g (21,5 mmól) 3-metoximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsavat gyorsan hozzáadunk. Az így kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 18,5 órán át keverjük, majd kb. 200 ml jeges vizet és utána azonnal 4 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, amíg a pH-értéke 7,2 lesz. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist diklórmetánnal kétszer és 100 ml etilacetáttal egyszer kirázzuk, és a szerves fázisokat elöntjük. A vizes fázist 2,0 pH-értékre savanyítjuk, és etilacetáttal ismételten extraháljuk. Ezeket az extraktumokat egyesítjük, szűrősegédanyagon (Celite) szűrjük, és vákuumban teljesen bepároljuk. A maradékot 75 ml acetonban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrősegédanyagon szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A kissé barna, kristályos maradékot száraz diklórmetánnal ismételten felkeverjük, szívatással szűrjük, és diklórmetánnal és dietiléterrel mossuk. A terméket vákuumban szárítva 3,5 g 37%) gyakorlati-5 lag tiszta, csaknem színtelen terméket kapunk. IR (KBr-pasztüla, cm-1 ): ±3550 és ±2550, 3285, 1780, 1740, 1715, 1660, 1630 (váll), 1580, 1540, 1410, 1380, 1350, ±1250 (intenzív, vállakkal), 1150, 1120, 1105, 1070, 1040, 725, 700. 10 PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, DSS, 5-értékek ppm-ben): 2,06 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,6 (kissé kiszélesedő s, 2H), 4,12 (s, 2H), 5H abszorpciós terület egy CH2 szingulettel (4,56-nál) egy AB-q kb. 4,6-5,2-nél (JAB « 12,8) és egy dublett kb. 5,15-nél (J = 4,7 cps) kb. 15 5,7 (q, J = 4,7 cps és J' * 8,2 cps, 1H) és 9,35 (d, J' «* 8,2 cps, kb. 0,9H). A példa előbbi A) szakaszában, valamint a 31. példában 7-aminocefalosporánsav (7—ACA) vagy rokon biciklusos aminosavak aminocsoportjának alkal-20 mas oldószerben vagy oldószerelegyben oldott pontosan sztöchiometrikus mennyiségű foszfor-trikloriddal és tercier aminnal, például trietil-aminnal in situ történő reagáltatásával készült közbülső foszforazovegyületet használunk. A kívánt 0-laktám antibiotiku-25 mokat az in situ készült foszforazo-vegyülettel való ismételt reagáltatással kapjuk egy rendszerint pontosan egyenértékű mennyiségű 1,2,4-oxadiazol-ecetsavnak, általában egy l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsavnak, illetve olyan 1,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsavnak a kapcsolá-30 sa révén, amelyben egy aktivált szubsztituens kapcsolódik az oxadiazol-gyűrű 5-helyzetű szénatomjához (például a 31. példában). A további reakció katalizátor hozzáadásával elősegíthető. Az alábbi B.—H. példákban a reakciókörülménye-35 ket változtattuk, és a biciklusos aminosav és az 1,2,4-oxadiazol-ecetsav egyedi kombinációit alkalmaztuk, de a sztöchiometriai arányokat végig megtartottuk. Az alább közölt példák szemléltetik az eljárás 40 alkalmazását, de azt nem korlátozzák sem szubsztituensek, sem hozamok tekintetében. Minden példában röviden közöljük a reakciókörülményeket, vagyis a mennyiségeket, az oldószert, a reakció idejét és hőmérsékletét, a katalizátort, ha van, továbbá az 45 elkülönített /3-laktám-antibiotikumok hozamát és spektroszkópiai adatait. Ahol az elkülönített anyag hozama kb. 50%-nál kisebb, ott meg lehet adva az átalakulatlan biciklusos aminosav visszanyerése. B) 7-[3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-acetamido]-cefalo-50 sporánsav C) 7-[3-karboximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il-acet- amido]cefalosporánsav D) 7-[3-hidroximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il-acet- amido]cefalosporánsav 55 E) 7-[3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-acetamido]-3-azidometil-3-cef-4-ém-karbonsav F) 7-[3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-acetamido]-3-[l-metiltetrazol-5-il-merkaptometil]-cef-3-ém-4-karbonsav G)7-[3-karboximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il-acet-60 amido 1-3-f 1 -metil-tetrazol-5-il-merkaptometil]- cef-3- ém-4-karbonsav H) 7-[3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-acetamido]- 3-[5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-merkaptometil]-cef-3-ém- 4-karbonsav. 65 B) 36,72 mmól 3-metil-l,2,4-oxadia"ol-5-il-ecetsav 19
