167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
39 167924 40 és 7-amino-cefalosporánsav, 380 ml vízmentes acetonitril, szobahőmérsékleten 1 óra és 50-55 C°-on 2 óra alatt 84,5% hozammal gyakorlatilag tiszta terméket szolgáltat. A vegyület azonos a 10. példában leírttal. C) 5,51 mmól kb. 94% tisztaságú, 1,2,4-oxadiazol-3,5-il-bisz-ecetsav és 5,51 mmól 7-amino-cefalosporánsav 55 ml vízmentes acetonitrilben, 30 percig szobahőmérsékleten és 45 percig 50 C°-on 80% hozammal gyakorlatilag tiszta terméket szolgáltat. A vegyület azonos a 35. példában leírttal. D)5,51 mmól kissé nedves 3-hidroximetil-1,2,4-oxadiazol-5-U-ecetsav és 7-amino-cefalosporánsav 55 ml vízmentes acetonitrilben, 10 percig szobahőmérsékleten és 90 percig 50 C°-on 27% hozammal (a 7-amino-cefalosporánsav 49%-a visszanyerhető) csaknem tiszta terméket szolgáltat. IR (KBr-pasztilla, cm"1 ): 3400-3500, 2600, 3280, 3060, 2950, 1780, 1720-1745, 1710, kb. 1680, 1590, 1550, 1415, 1390, 1360, 1240, 1160, 1115, 1080, 1040 PMR (60 Mc, 3:1 arányú d6 -DMSO-DCOOD elegy, DSS, ő-értékek ppm-ben): 2,05 (s, 3H), 3,6 (2H), 4,10 (s, részben deuterizált 2H), 4,61 (s, 2H abszorpció) és kb. 4,65-5,2 (AB-q, J * 13 cps) és 5,15 (d, J * 4,8 cps) mind együtt 5H, 5,75 (d, J * 4,8 cps, 1H) E) 5,51 mmól 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav és 7-amino-3-azidometil-cef-3-ém-4-karbonsav (kb. 90% tisztaságú), 55 ml vízmentes acetonitril, 1 óra szobahőmérsékleten és 1,5 óra 50 C°-on, 35% hozammal (a 7-amino-3-azidometil-cef-3-ém-4-karbonsav 45%-a visszanyerhető) tiszta terméket szolgáltat. F)4 mmól 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav és 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il-merkaptometil)-cef-3-ém-4-karbonsav (tisztasága kb. 90%), 35 ml vízmentes acetonitril és 0,1 ml N-vinil-imidazol, szobahőmérsékleten 1 óra, 50 C°-on 2 óra, 37% hozammal csaknem tiszta terméket szolgáltat (a 7-amino-3-( 1 -metil-tetraz ol - 5 - il - m e rkaptometil)-cef-ém-4-karbonsav 41 %-a visszanyerhető). IR (KBr-pasztilla, cm-1 ), nátriumsóé: 3400-3500 (H2 0), ±3300, 3060, 3030, 2940, 1770, 1700, 1615, 1560, 1420, 1400, 1365, 1290, 1240, 1180, 1110, 1070,1015 PMR (60 Mc, d6 -DMSO, DSS, ő-értékek ppm-ben): nátriumsóé: 2,34 (s, 3H), kb. 3,5 (2H), 3,94 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,15-4,65 (AB-q, J * 13 cps, 2H), 5,0 (d, J « 4,8 cps, 1H), 5,55 (q, J « 4,8 cps, 1H), 9,35 (d,J'^8,2cps,0,8H). G) 16,6 mmól l,2,4-oxadiazol-3,5-il-biszecetsav és 7 - amino-3-( 1-metil-tetrazol-5-il-merkaptometil)-cef-3-ém-karbonsav, 165 ml vízmentes acetonitril és 0,15 ml N-vinil-imidazol, 16 óra szobahőmérsékleten, 2 óra 50 C°-on 39% hozammal csaknem tiszta terméket szolgáltat (a 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il-merkaptometil)-cef-3-ém-4-karbonsav 20%-a visszanyerhető). IR (KBr-pasztilla, cm-1) mononátriumsó: 3400-3500 (H2 0), 3300, 3030, 2940, 2800, 1760-1780, 1685, 1585-1610, 1550, 1410, 1390, 1360, 1285,' 1240, 1175, 1105. PMR (60 Mc, 3:1 arányú d6 -DMSO-DCOOD elegy, DSS, 8-értékek ppm-ben): mononátriumsó: 3,75 (széles s) és 3,85 (s) együtt 4H, 3,97 (s, 3H), 4,1 (s, részben deuterizált 2 H jel), 4,35 (kissé széles s, 2H), 5,1 (d, J * 4,8 cps, 1H), 5,75 (d, J * 4,6 cps, 1H) H) 21,65 mmól 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav és 7-amino-3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-merkaptometii)-cef-3-ém-4-karbonsav, 220 ml vízmentes acetonitril, 3 óra szobahőmérsékleten, 3 óra 50±5 C°-on, 5 hozam 58% tiszta termék. IR (KBr-pasztilla, értékek cm-1 -ben): 3500, 2600, 3290, 3050, 2950, 1780, 1720, 1685, 1655, 1630, 1590, 1540, 1430, 1390, 1350, 1320, 1300, 1240, 1180, 1100,1065,1050, 1010 10 PMR (60 Mc, d6 -DMSO, DSS, Ő-értékek ppm-ben): 2,34 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,7 (2H), 4,05 (s, 2H), kb. 4,1-4,7 (AB-q, J * 13,5 cps, 2H), 5,15 (d, J * 4,7 cps, 1H), 5,7 (q, J * 4,7 cps, J' * 8 cps, 1H), 9,35 (d, J' * 8 cps, 0.9H). 15 38. példa 7-[3-metil-a-karbometoxi-l,2,4-oxadiazol-5-ilacetamidoj-cetalosporánsav 1,09 g (7 mmól) metil-3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-20 acetát 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát vízmentes körülmények között —100 C°-ra lehűtjük, majd hozzácsepegtetjük n-butillítium 2,34 n (7,7 mmól) n-hexános oldatának 3,3 ml-ét, miközben a reakcióhőmérsékletet —90 °C alatt tartjuk. Az így 25 kapott oldatot 60 percig -90 C°-on keverjük, majd -(90-95) C°-on hozzácsepegtetjük 7 mmól trimetilszilil-7-izocianáto-cefalosporanát 9 ml toluollal készített oldatát. A reakciókeveréket 45 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet lassan —75 C°-ra 30 emeljük. Egyidejűleg 4 n sósavoldatot adunk a reakciókeverékhez és 25 ml jeges víz és 25 ml dietiléter keverékébe öntjük. Miután a keverék pH-értéke elérte a konstans 4,0 értéket, a pH-értéket 7,0-re növeljük, a rétegeket szétválasztjuk, és a szerves fázist eldobjuk. 35 A vizes fázist 6,0 pH-értéken 15 ml etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot eldobjuk. Az előállítani kívánt cefalosporint (a D-alak és az L-alak kb. 1:1 keverékét) úgy kapjuk meg, hogy a vizes fázist 4,5—4,0 pH-értékeken etilacetáttal ismételten extra-40 háljuk. A hozam 1,1 g (34%). A végtermék 5 mól%-nál kevesebb N,N'-dicefalosporanil-karbamiddal van szennyezve. IR (KBr-pasztilla, cm-1 ): ±3500 és ±2600, kb. 3150-3270, 2950, 1785, 1740, 1710 (váll), 1670, 45 1625, 1520-1560, 1440, 1425 (váll), 1390, 1360, 1300, 1240 (vállakkal), 1170, 1120, 1080, 1050, 805, 725. PMR (d6 -DMSO és DC0 2 D kb. 3:1 keveréke, 60 Mc, DSS, Ő-értékek ppm-ben): 2,07 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 50 kb. 3,6 (AB-q fel nem hasadó centruma, 2H), 3,60 (s, 3H), kb. 4,65-5,25 (AB-q, J * 13 cps) és 5,17 (dublett centruma, J <=» 4,7 cps) együtt 3H, 5,78 (dublett centruma, J «s 4,5 cps, kb. 0,5H), 6,00 (dublett centruma, J « 4,7 cps, kb. 0,5H). 55 • A kicserélési jelenségek miatt C—H és N—H ebben a spektrumban nem láthatók. Ezek a jelek csak d6 -DMSO-ban magában felvett sokkal bonyolultabb spektrumban jelennek meg, illetve 5,5 ppm-nél (kissé széles s, kb. 1H) és 9,55 ppm-nél (dublettek, kb. 0,8H). 60 Hasonló módszerrel állítjuk elő a 7-[3-metil-a( morf olinokarbonil)-l ,2,4-oxadiazol-5-il-acetamido]cefalosporánsavat 3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il-acetmorfolidból kiindulva stb. (a céltermék cefalosporint 4,0-2,5 pH-értékeken etilacetáttal extraháljuk). A 65" hozam 75%. 20
