167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
35 167924 36 oszlopkromatográfiának vetjük alá, eluálószerként n-hexánt, n-hexán-toluol keverékeit, toluolt és végül toluol-dietiléter 3:1 keverékét használva. A vegyületet ezután toluol-heptán keverékéből kristályosítjuk. IR (KBr-pasztüla, cm"'): 3000, 2950, 1660, 1505, 5 1420, 1400, 1375, 1315, 1270, 1180, 1135, 785, 720. PMR (CDC13 , 60 Mc, tetrametilszilán, 6-értékek ppm-ben): 1,21 (t, J = 7,5 cps, 3H), 2,73 (q, J = 7,5 cps, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 7,1-7,6 10 (multiple«, 5H). D) A hozam 66%. A termék olaj. A tiszta, nyers terméket (a hozam 80% felett) szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk a C) példában leírt módon. IR (NaCl-ablak, cm""1): 2965, 2885, 1655, 1595, 15 1440-1480,1400, 1360, 1305, 1230, 745. PMR (CDCI3, 60 Mc, ő-értékek ppm-ben, tetrametilszilán): kb. 0,7-1,9 között (bonyolult spin felhasadás, 14H), 2,37 (s, 3H), kb. 3,1-3,5 (multiple«, 4H), 3,96 (s, 2H). 20 34. példa 7- [5-etil-l ,2,4-oxadiazol-3-il-acetamido]-cefalosporánsav Vízmentes körülményeket alkalmazva 3,1 g (20 25 mmól) 5-etil-l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsav, 2,2 ml tionilklorid, két mikrocsepp dimetilformamid és 60 ml széntetraklorid keverékét 20 percig enyhén forraljuk. Az IR spektrum szerint a karbonsav teljesen átalakult a savkloridjává. A kapott oldatot vákuumban bepárol- 30 juk, és a maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk. Időközben 5,6 ml trietil-amint 10 C°-on hozzáadunk 5,44 g (20 mmól) nyers 7-amino-cefalosporánsav 50 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához, majd 5,1 ml trimetilklórszilánt adunk a reakciókeverékhez. Az 35 elegyet 60 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 2,36 ml kinolint és a savklorid oldatát hozzácsepegtetjük. A reakciókeveréket még 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a lombik tartalmát 75 ml jeges vízbe öntjük. A keverék 40 pH-értékét 7,0-ra beállítjuk, a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist elöntjük. A célterméket a vizes fázisból vonjuk ki, 5,0-2,0, fokozatosan csökkenő pH-értékeken 100 ml etilacetát-részletekkel extrahálva. Az egyesített extraktumokat kevés jeges vízzel 45 kétszer mossuk, egyszer 1,0 és egyszer 2,0 pH-értéken. Az extraktumot aktívszénnel kezeljük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban kb. 25 ml-re bekoncentráljuk. A kapott kristályos csapadékot szívatással kiszűrjük, száraz etilacetáttal és 50 széntetrakloriddal mossuk, és állandó súlyig szárítjuk. A hozam 5,9 g (70%). A termék 90-95% tisztaságú. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepárolva 1,3 g kissé sárga anyagot kapunk, amit dietiléterrel többször elmorzsolva tisztítunk, és így még 0,65 g 55 terméket kapunk. A vékonyréteg-kromatogram és az IR spektrum szerint a második hozam az elsővel azonos tisztaságú. IR (KBr-pasztÜla, cm"1 ): ±3550 és ±2600, 3290, 3060, 2995, 2955, 1790, 1750, 1725, 1670, 1645 60 (váll), 1580, 1555, 1420, 1385, 1230, 1210 (váll), 750, 720. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, 6-értéke ppm-ben, DSS): 1,30 (t, J = 7,5 cps, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,95 (q, J = 7,5 cps, 2H), 3,6 (kiszélesedő s, 2H), 3,77 (s, 2H), 65 4,60-kb. 5,25 (AB-q, J = 12,8 cps) és kb. 5,15 (d, J = 4,8 cps) együtt 3H, kb. 5,25 (q, J = 4,8 cps és J' = 8,0 cps, 1H), 9,2 (d, J* = 8,0 cps, kb. 0.8H). A szokásos eljárás szerint 5,7 g első kitermelésű anyagot 250 ml acetonban, 12,5 ml etilacetátban oldott ekvivalens mennyiségű nátrium-a-etil-kapronáttal kezelünk. 5,3 g kissé tisztább cefalosporin-nátriumsót kapunk. 35. példa 7- [3-karboximetil-l ,2,4-oxadiazol-5-il-acetamido ]-cefalosporánsav 2,79 g (15 mmól) esetleg kissé nedves 1,2,4-oxadiazol-3,5-biszecetsavat 20 ml 3,5-dimetil-l,2,4-oxadiazolban oldunk. Vízmentes körülmények között 0,05 ml N-vinil-imidazolt (katalizátor) és 18 mmól trimetilszilil-7-izocianáto-cefalosporanát oldatát adjuk a fenti oldathoz. Ekkor kismennyiségű szilárd anyag válik ki, ami a reakció során feloldódik. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml dietiléter és 25 ml jeges víz kevert elegyébe öntjük. A pH-értékét 7,0-ra növeljük, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist elöntjük, és a vizes fázist 5,0, 4,5 és 4,0 pH-értékeken néhányszor 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Ezeket az extraktumokat elöntjük, és a visszamaradó vizes fázist 3,5, 3,0, 2,5 és 2,0 pH-értékeken 50 ml térfogatú etilacetát-részletekkel néhányszor még extraháljuk. Ezeket az extraktumokat egyesítjük, és a kismennyiségű csapadék (kb. 300 mg) eltávolítása céljából szívatással szűrjük, és a csapadékot eldobjuk. A tiszta szűrletet aktívszénnel részben színtelenítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml száraz acetonban oldjuk. Ehhez az oldathoz nátrium-a-etil-kapronát koncentrált oldatát adjuk lassan, amíg szilárd anyag tovább már nem csapódik ki. A lombikot éjszakán át kb. 3 C°-on tartjuk, ezután a szilárd anyagot kiszűrjük, száraz acetonnal mossuk, és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. A termék súlya 6,2 g. Ez a céltermék mononátriumsóját tartalmazza, a PMR spektrum szerint kb. 65%-ban. Ebből a termékből 6,0 g-ot 50 ml etilacetát és 50 ml jeges víz kevert elegyében feloldunk. A keverék pH-értéke 3,5. A fázisokat szétválasztjuk, a színes szerves fázist, amely kismennyiségű célterméket tartalmaz, elöntjük. A visszamaradó vizes fázist 3,4-2,7 pH-értékek között nyolcszor 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, aktívszénnel kezeljük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban tökéletesen bepároljuk. A maradékot dietiléterrel ismételten felkeverjük, szűrjük, és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. A hozam 4,0 g. A termék tisztasága legalább 85%, nagyobb mennyiségű mellékterméket nem tartalmaz, de kb. három szennyező anyagnak kisebb mennyiségeit. Ez a termék szintén átalakítható a mononátriumsóvá. PMR(d6 -DMSO, 60 Mc, DDS 5-érték ppm-ben): 2,05 (s, 3H), 3,6 (kissé kiszélesedő s, 2H) 3,81 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,59-kb. 5,2 (AB-q, J=12,8 cps) és kb. 5,15 (d, J = 4,8 cps) együtt 3H, kb. 5,7 (q, J = 4,8 cps és J'**,l cps, 1H) 9,35 (d, J'^8,1 cps, kb. 0,9H). A mononátriumsó IR spektruma (KBr-pasztilla, cm-1 ): kb. 3500 és kb. 2500, kb. 3300, ±1770, ±1740, ±1720, 1690, ±1610, ±1590, kb. 1550,1420, ±1390, ±1360, kb. 1270, 1240. 18
