167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
33 167924 34 390 mg (1,45 mmol) 7-amino-cefalosporánsav 8 ml száraz diklórmetánnal készített szuszpenziójához 0,3 ml (2,18 mmól) trietil-amint adunk. Vízmentes körülmények között a keveréket kb. 5 percig keverjük, majd 0,067 ml (0,77 mmól) foszfor-trikloridot 5 adunk hozzá. Az így kapott szuszpenziót kb. 5 percig keverjük, majd 4 ml diklórmetánban szuszpendált 327 mg (1,5 mmól) 5-(N-propen-3-il)-karbamoilmetill,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsavat adunk hozzá. A kapott sárga reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 órán 10 át keverjük, majd 19 ml jeges vízbe öntjük, és egyidejűleg hígított nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakciókeverékhez. A fázisokat 6,5 pH-értéken szétválasztjuk, a szerves fázist elöntjük, és vizes fázist 6,5 5,0 és4,0 pH-értékeken 25-25 ml etilacetáttal ext- 15 raháljuk. Ezeket az extraktumokat elöntjük, a visszamaradó vizes fázist 3,8 2,5 és 1,5 pH-értékeken 25-25 ml etilacetáttal extraháljuk. Ezeket az extraktumokat egyesítjük, kevés jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban kb. 10 20 ml-re betöményítjük, ekkor a céltermék csaknem tiszta állapotban kiválik. A hozam 250 mg. IR (KBr-pasztilla, cm-1): +3550, ±2600, 3290, 3090, 3050, 2950, 1780, 1740, 1720, 1660, 1585, 1545, 1420,1385, 1355, 1240. 25 PMR (60 Mc, d6 -DMSO és DC0 2 D kb. 4:1 keveréke, DSS, 6-értékek ppm-ben) 2,06 (s, 3H), 8H abszorpciós terület kb. 3,45-4,15 között, S-CH2 abszorpció kb. 3,6-nál, egy CH2 -szingulett 3,84-nél, egy CH2 -szingulett 3,97-nél és N-CH 2 -multiplett, 5H 30 abszorpciós terület kb. 4,6-5,4 között, AB-kvartett 4,63, 4,85, 4,97 és 5,20-nál (JAB «12,8 cps), dublett 5,12-nél (J = 4,8 cps és egy CH2 multiple«, 2H abszorpciós terület 5,55—6,1 között, multiplett és dublett 5,76-nál (J = 4,8 cps). 35 A spektrum d6 DMSO-ban magában triplettet mutat mint NH abszorpciót 8,45-nél és NH-dublettet (J = 8,0 cps) 9,25-nél. 32. példa 40 7-[5-benzil-l,2,4-oxadiazol-3-il-acetamido]-cefalosporánsav A 13. példában leírt módon 1048 mg (4 mmól) 5-benzil-l ,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsavat savkloridjává alakítunk, 12 ml száraz széntetrakloridot, 0,4 ml 45 tionilkloridot és két csepp dimetilformamidot használva. Az oldatot 15 percig enyhén forraljuk, majd a széntetrakloridot vákuumban eltávolítjuk, és a színes maradékot 5 ml száraz etilacetátban oldjuk. Egyidejűleg 1088 g (4 mmól) 7-aminocefalospo- 50 ránsav 25 ml száraz etilacetáttal készített szuszpenzióját 1,14 ml (8 mmól) trietil-aminnal és 1,04 ml (8 mmól) trimetilklórszilánnal kezeljük. A reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,47 ml (4 mmól) kinolint adunk hozzá, és hozzácse- 55 pegtetjük a savklorid oldatát. A reakciókeveréket még 30 percig keverjük, majd a szokásos módon kezeljük. Az izolálási eljárás során a célterméket 6,0-4,5 pH-értékeken etilacetáttal végzett extrahálással kapjuk meg. A csaknem tiszta termék hozama 60 1,35 g (70%). IR (KBr-pasztilla, cm-1 ): 3275, 3075, 2975, ±3550 és ±2600, 1790, 1735, ±1700 (váll), 1675, 1640 (váll), 1580, 1555, 1420, 1390, 1285, 1250, 1220, 750,715. 65 PMR (60 Mc, d6 -DMSO, DSS, 5-értékek ppm-ben): 2,06 (s, 3H), ±3,4 (kiszélesedő s, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,60-5,17 (AB , J = 12,4 cps) és ±5,1 (d, J = 4,8 cps) együtt 3H, ±5,7 (q, J = 4,8 és J' « 8,2 cps, 1H), 7,35 (5H), ±9,2 (d, J' * 8,2 cps, kb. 0,8H). 33. példa Amidok előállítására 1,2,4-oxadiazol-ecetsavak és primer és szekunder aminők foszfor-triklorid jelenlétében végzett reagáltatásával A 23. példa szerint eljárva, az amint, az 1,2,4-oxadiazol-ecetsavat és a foszfor-trikloridot 2,5:1:0,58 mólarányban alkalmazva széles körben állíthatók elő amidok, szekunder és primer aminokból kiindulva. Ez a módszer kiváltképpen alkalmas például azokhoz a kényes aminokhoz, amelyeknek izocianátjait nehéz előállítani (például 4-amino-piridin, 2-amino-tiazol). Az adott példáknál a reakciókörülmények ugyanazok, mint a 23. példa esetében, de az izolálási eljárásokat az egyes esetekre alkalmazzuk. Azt találtuk, hogy a reakció során kapott maradék oldatának savas vízben 60 percig történő melegítése — mint a 23. példában — általában nem szükséges, és elhagyható, ha érzékeny amidokat állítunk elő. Az alábbi példák nem merítik ki a találmány oltalmi körét, és a hozamok sem döntőek, mivel ezeket az első kísérletekben kaptuk. A) N<tiazol-2-il)-3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-ilacetamid B) N<4-piridil)-3-metil-l ,2,4-oxadiazol-5-ilacetamid-sósavas só C) N-metil-N-fenil-3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5-ilacetamid D) N,N-di-(n)-butil-3-metil-l ,2,4-oxadiazol-5-ilacetamid. A) Hozam 76%, olvadáspont 170,5-171,5 °C (szublimál). A terméket etilacetáttal extrahálva izoláljuk, és etilacetátból kristályosítjuk. IR (KBr-pasztilla, cm-1 ): 3300, 3200, 3090, 2980, 2940, ±2880, ±2760, 1680, 1600 (igen intenzív), ±1570 (váll), ±1550 (váll), ±1530 (váll), 1420, 1385 (váll), 1370, 1350, 1300, 1280, 1260, 1200, 1180, 1160,965,890, ±830, 790, 750. PMR (CDC13 és d 6 -DMSO kb. 6:1 keveréke, 60 Mc, tetrametilszilán, 6-értékek ppm-ben): 1,3 (t, J = 7,5 cps, 3H), 2,75 (q, J = 7,5 cps, 2H), 4,2 (s, 2H), ±6,9 (d, J = 3,5 cps, 1H), 7,4 (d, J = 3,5 cps, 1H), 9 alatt (igen széles, kb. 1H). B) Hozam 40%, olvadáspont 211-212 °C (bomlással). A termék tisztítását vizes oldatban végeztük, diklórmetánnal 2,0 pH-értéken mosva. A vízből diklórmetánnal 6,0 pH-értéken extraháljuk. Mivel a szabad bázis nem szilárdul meg könnyen, a maradékot acetonban oldjuk, majd 4 n sósavoldatot adunk hozzá. Az izolált sósavas só tiszta, de kissé nedves. IR (KBr-pasztilla, cm-1 ): ±3220, ±3100 (váll), ±3020 (váll), ±2950-2500, 1720, 1630, 1595, 1535, 1500 (váll), 1420, 1400, 1380, 1355, 1335, 1310, 1280, 1200,1165,840, PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, DSS, 6-értékek ppm-ben): 2,38 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 8,1-8,85 (AA'BB' rendszerre jellemző spinfelhasadás, 4H), 12,6 (NH, kissé széles s, kb. 0,9H). C) Hozam 58%, olvadáspont 53 °C. Mivel a kapott nyers termék nem szilárdul meg könnyen, szilikagélen 17
