167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
31 167924 32 ml 3,5-dimetil-l,2,4-oxadiazolban. Az oldathoz lassan, 90 perc alatt 20 C°-on hozzáadunk 6,5 g (2,4 mól-egyenérték) Y-nak 50 ml diklórmetánnal készült oldatából 20 ml-t. A keveréket 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadjuk Y oldatának a maradékát. 5 Szobahőmérsékleten való összesen 6 órai keverés után a keveréket visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk, majd 100 ml forró diklórmetánt adunk hozzá, a kicsapódott l,3-bisz(4-klór-)-fenil-karbamidot kiszűrjük, a szüredéket bepároljuk, és a maradé- 10 kot kovasavgél oszlopon 9:1 arányú kloroform-aceton elegy alkalmazásával kromatografáljuk. Kis mennyiségű G. vegyület mellett 2,0 g tiszta H. vegyületet és 0,7 g I. vegyületet kapunk toluol-etilacetát elegyből való átkristályositás után. 15 H. vegyület: op.: 200—201 °C, szerkezetét a tömegspektruma igazolja. I. vegyület: op.: 184,5-185,5 °C, szerkezetét a tömegspektruma igazolja. 30. példa 20 N,N'- bisz-(propen-3-il)-l ,2,4-oxadiazol-3,5-il-biszacetamid 2g csaknem tiszta l,2,4-oxadiazol-3,5-il-biszecetsav (10,7 mmól) 15 ml 3,5-dimetil-l,2,4-oxadiazollal készített oldatához 40 mg N-vinil-imidazolt adunk, 25 majd kb. 12 mmól allilizocianát 10 ml toluollal készített oldatát cseppenként, de gyorsan hozzáadjuk. Vízmentes körülményeket alkalmazva, a reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Mivel a vékonyréteg-kromatogram szerint a kiindulási anyag 30 csak részben alakult át három vegyületté, de főleg a biszamiddá, még egyszer hozzáadunk allilizocianátot (kb. 10,5 mmól) kb. 10 ml toluolban oldva. A reakciókeveréket további 4 órán át keverjük, majd 40 ml jeges vízzel elegyítjük. A pH-értékét 7,0-ra beállít- 35 juk, a szilárd csapadékot (amely valószínűleg főképpen a biszamid és kisebb mennyiségű 1,3-biszallil-karbamid keveréke) szívatással kiszűrjük. A szűrlet két fázisát szétválasztjuk, és a szerves fázist elöntjük. A megmaradó vizes fázist, amely a karbamid-származé- 40 kot, az át nem alakult kiindulási anyagot és három reakcióterméket tartalmazza, pH = 2,0 értékre megsavanyítjuk, és ezt követően 15-ször 10 ml etilacetáttal extraháljuk, s így a karbamidot és a biszamidot tökéletesen kivonjuk, de a két másik reakcióterméket 45 csak részben extraháljuk. A csapadékot hozzáadjuk az egyesített extraktumokhoz, és az így kapott oldatot vákuumban teljesen bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiának vetjük alá, eluálószerként dietilétert és növekvő mennyiségben etilacetát- 50 aceton 5:4 keverékét tartalmazó dietiléter-keveréket alkalmazunk, s ez a keverék igen kis mennyiségű, de egyre növekedő mennyiségű hangyasavat tartalmaz. A karbamidot és a biszamidot kielégítő mértékben elválasztottuk, de a biszamidnak a két savas mono- 55 amidtói [ N-(propen-3-il-)-l ,2,4-oxadiazol-5-il-acetamid-3-il-ecetsav és N-(propen-3-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il-acetamid-5-il-ecetsav] eluálással való elválasztása nem kielégítő. A céltermék, a biszamid kitermelés etilacetátból 60 végzett kristályosítás után lényegileg tiszta állapotban 1,3 g (48%), olvadáspontja 170-172 °C és kaptunk még 0,34 g (14%) N<propen-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-ilacetamid-3-il-ecetsavat, amelynek olvadáspontja 97-98 °C. 65 A biszamid IR spektruma (KBr-pasztilla, cm '): 3300, 3185, 2930, 1645, 1590, 1565, 1415, 1380, 1245,990,935,755,710. A biszamid PMR spektruma (60 Mc, d6 -DMSO, DSS, 6-értékek ppm-ben): 8H abszorpciós terület kb. 3,5—4,05 között, egy CH2 -szingulett, 3,67-nél egy szingulett 3,95-nél és egy multiplett (két N-CH2 -csoport), kb. 4,9-5,4 (kiterjedt multiplett, 4H), kb. 5,5-6,2 (kiterjedt multiplett, 2H), kb. 8,4 (kb. 1,8H). A melléktermék PMR spektruma (azonos körülmények között): 6H abszorpciós terület kb. 3,6—4,1 között, egy CH2 -szingulett 3,61-nél, egy CH2 -szingulett 3,97-nél és egy CH 2 -multiplett, kb. 4,95-5,4 (multiplett, 2H), kb. 5,55-6,26 (multiplett, IH), kb. 8,5 (kb. 0,8H). Hasonló módon állíthatók elő például: 3 - a - ( 4 - fluorfenilkarbamoil)-benzil-1,2,4-oxadiázol-5-il-acet-(4-fluor)-anilid 3 -(a-karboxi)-benzil-1,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsavból és 2 ekvivalens 4-fluorfenilizocianátból kiindulva. A hozam 45% (kb. 1 mól vízzel kristályosodik). Op.: 85-87 °C (szublimál). IR (KBr-pasztilla, cm-1 ): 3400-3500, kb. 3200-3300, 3150, 3075, 1670, 1620-1640, 1585, 1560, 1550 (váll), 1510, 1415, 1235 (váll), 1225, 1165,845. PMR (CDCI3 és d6 DMSO kb. 7:1 keverékében, 60 Mc, tetrametilszilán, 6-értékek ppm-ben): 4,06 (s, 2H), 5,35 (s, IH), 6,95 (szextettszerű abszorpció centruma, J-értékek 8,5 és 1,3 cps, 4H), kb. 7,2-7,7 között (multiplettek, 9H), 9,85 (kiszélesedő szingulett) és 10,05 (ugyanaz) együtt kb. 1,6H, és az l,2,4-oxadiazol-3,5-diil-bisz-acet-(4-klór)-anilid 1,5 g (8 mmól) l,2,4-oxadiazol-3,5-diil-biszecetsavból és kb. 14 mmól 4-klór-fenilizocianátból kiindulva 1,1 g (35% kitermelés) biszanilidot és 0,8 g (34% kitermelés) 1,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsav-5-il-(4-klór)acetanilidot kapunk. A biszanilid bomlással 240-247 C°-on olvad meg (220 C°-on elszíntelenedik). A második termék olvadáspontja 182—184 °C. Az 1,2,4-oxadiazol-3,5-diil-bisz-acet-(4-klór)-anilid spektrumadatai: IR (KBr-pasztilla, cm-1 ): 3280, 3130, 3065, 1670, 1600, 1550, 1500, 1415, 1390, 1355, 1325, 1295, 1265, 1235, 1190, 1110, 905, 855, 830, 770, 720, 700. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, DSS 6-értékek ppm-ben): 3,95 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), kb. 7,5 (tipikus AA'BB' rendszerre jellemző spinfelhasadás centruma, 8H), 10,5 (kissé széles s) és 10,6 ugyanaz) együtt kb. 1,8H. Az 1,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsav-5-il-(4-klór)-acetanilid spektrumadatai: IR (KBr-pasztilla, cm-1 ): ±3500, ±2550, ±2650, 3265, 3120, 3040, 2950, 1710, 1665, 15^95, 1540, 1500, 1435, 1405, 1380, 1250, 1195, 1100, 850, 755. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, DSS 6-értékek ppm-ben): 3,83 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), kb. 7,5 (AA'BB' rendszer spinfelhasadás centruma, 4H), 10,6 (kissé széles s, kb. 0,9H). 31. példa 7 -[5-(N-propen-3-il)-karbamoilmetil-l ,2,4-oxadiazol-3-il-acetamido]-cefalosporánsav 16
