167915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(3,5-di-terc-butil- fenil-tio- és szulfonil)- alkánsavak és származékaik előállítására
7 167915 8 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)-2-rnetil-propionsav-etilészter. Op.: 75-77°C. 4. példa 10,0 g 2-(3,5-di-terc-butil4-hidroxi-fenil-tio)hexánsavat feloldunk 150 ml jégecetben, majd az oldatot 40 C°-ra melegítjük fel. Ezt követően az elegyet 25 C°-ra lehűtjük és lassan keverés közben 16 -ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá. A hidrogénperoxid hozzáadása után az reakcióelegyet 41 C°-ra fölmelegítjük, amikor a fehér csapadék feloldódik. A reakcióelegyet hűtés közben 25 C°-on tartjuk, •majd 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezt követően 2500 ml jeges vízhez adjuk, a kapott vizes elegyet keverjük. Fehér olajos csapadékot kapunk, amely a vizes elegyben keverés közben lassan megkeményedik. Szűréssel az anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. A kapott terméket 100 ml metilénkloriddal vagy 350 ml hexánnal keverjük össze, a kapott zavaros oidatot 400 ml-re betöményítjük. A koncentrált oldatot keverjük, amíg az oldat hőmérséklete a szobahőmérsékletet eléri, majd ezen a hőmérsékleten néhány óra hosszat állni hagyjuk. Az állás során keletkező kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. A kristályosítást megismételjük, ily módon 7,95 g 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-szulfonil)-hexánsavat kapunk. Op.: 153-154 °C. Analízis a C20 H 32 S0 5 képletre számított C=62,47%; H=8,39%; S=8,34%; talált C=62,5%; H=8,14%; S=8,5%. A 4. példa szerint eljárva az alábbi szulfonil-származékokat állíthatjuk elő. 5. példa 22,2 g (0,1 mól) 3,5-di-terc-butil-tiofenolt adunk keverés közben 4,0 g (0,1 mól) nátrium-hidroxidnak 125 ml 95%-os etanollal készült oldatához. Az elegyhez 19,5 g (0,1 mól) 2-brómizobutánsav-etilésztert adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet keverés közben vizes, 5%-os sósavoldathoz adjuk. A kapott olajos fázist elkülönítjük, etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Az extraktumot bepároljuk; ily módon világossárga olaj formájában 82%-os hozammal 2-(3,5-di-terc-butil-fenil-tio)-2-metil-propionsavetilésztert kapunk. Analízis a C20 H 32 0 2 S képletre: számított C=71,38%; H=9,58%; S=9,53%; talált C=70,55%; H=9,63%; S=9,01%. 20 g fenti terméket 100 ml 5n káliumhidroxid-oldattal elegyítünk, majd a kapott reakcióelegyet vízfürdőn mintegy 2 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet 10%-os sósavoldathoz adjuk, majd a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott kristályos csapadékot benzol-petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 2(-3,5-di-terc-butil-fenil-tio)-2-metilpropánsavat kapunk. A kristályos anyag olvadáspontja: 115-116 °C. Hozam: 82%. Analízis a Ci8 H 28 0 2 S képletre számított: C=70,08%; H=9,15%; S= 10,39% talált C=70,47%; H=9,17%; S=10,29%. 5 Az 5. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő. 2-(3,5-di-terc-butü-fenil-tio)-hexánsav. Op.: 90-91 °C. 2-(3,5-di-terc-butil-fenil-tio)-2-metil-pentánsav. Op.: 10 116-118°C; 2-(3,5-di-terc-butil-fenil-tio)-2-metil-heptánsav. Op.: 97-99 °C; 2 -( 3,5 -di-terc-butil-fenil-tio)-2-metil -hexánsav. Op.: 101-103°C; 15 2-(3,5-di-terc-butil-fenil-tio)-2-metil-oktánsav. Op.: 78-81 °C. A találmány szerinti vegyületek koleszterin-szint csökkentő hatását patkányokon ellenőrizhetjük. Ez esetben a hatóanyagot acetonban oldjuk, szilikagéllel 20 felvesszük, majd por alakú tápanyaggal kívánt koncentrációra beállítjuk. A tápanyagot elkeverjük és az állatokat 14 napig ezzel etetjük. Az állatok kontrollcsoportját kezeletlen tápanyaggal tápláljuk. 14 nap eltelte után az állatok vérét levesszük, a szérum 25 koleszterin-szintjét megállapítjuk. A vizsgálatnál Henly módszere szerint [Henly A.A.: Analyst 82, 286./(1957)] járunk el. A vér triglicerid-szintjének meghatározásához Van Handel és Zilversmit módszerét [J. Lab. Clin. Med. 50, 152. (1957); Clin Chem.: 30 7, 249. (1961)] alkalmazzuk. A kapott eredményeket a kontrollállatok vérszintjéhez hasonlítjuk. 0,25% hatóanyagot tartalmazó tápanyaggal 14 napig táplált egereknél mért vizsgálati eredményeket (a kontroll állatoknál mértékhez viszonyítva) az 1. 35 táblázat tünteti fel. Az 1. táblázatban feltüntetett eredmények megmutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosak, és hiperlipidémia kezelésére alkalmazhatók. A vizsgálati eredmények azt is igazolják, hogy a vegyüle-40 tek kifejezett hipotrigliceridémiás hatással rendelkeznek, és eredményesen alkalmazhatók olyan esetekben, ahol magas a vér triglicerid-szintje. Összehasonlításképpen a 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)-alkánsavak és e vegyületek észtereinek 45 oxigénanalógjait vizsgáltuk meg. A tápanyag ez esetben 0,125% hatóanyagot tartalmazott. A hat állatból álló csoportokat 14 napig fenti anyaggal tápláltuk. Vizsgálati állatként patkányt használtunk. A vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a 2-(3,5-di-50 terc-butil-4-hidroxi-fenoxi)-propionsav ennél a koncentrációértéknél toxikus volt, mind a hat állatra nézve. A 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenoxi)-butánsav toxikusnak bizonyult 2—6 állatra nézve, és a koleszterin- és a triglicerid-szintet 7 illetőleg 36%-al 55 megemelte az életben maradt állatoknál. Azt találtuk, hogy a 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenoxi)-hexánsav csökkenti a koleszterin- és a triglicerid-szintet 7 illetőleg 36%-kal megemelte az életben maradt állatoknál. Azt találtuk, hogy a 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidr-60 oxi-fenoxi)-hexánsav csökkenti a koleszterin- és a triglicerid-szintet 7 illetőleg 36%-kal. Összehasonlító vizsgálatokat végeztünk 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil-tio)-hexánsav alkalmazásával: e vegyületeket 0,125 és 0,03%-ban kevertük az állatok táplálékához. 65 A mért koleszterin- és triglicerid-szint csökkenés 33%,
