167915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(3,5-di-terc-butil- fenil-tio- és szulfonil)- alkánsavak és származékaik előállítására

9 167915 10 I. táblázat Szám Szérum lipid-szint csökkenése 0,25% hatóanyag-tartalmú tápanyaggal való kezelés után 14 nap után %-os koleszterin- %-os triglicerid-Hatóanyag szint csökkenés szint csökkenés 1 2-(3,5-di-terc-butil4-hidroxi-fenil-tio)-propionsav 2 2-(3,5-di-térc-butil4-hidroxi-fenil-tio)-butánsav 3 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)-hexánsav 4 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)-heptánsav 5 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)-e-metil-propionsav 6 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)-2-metil-butánsav 7 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)-2-metil-heptánsav 8 2-(3,5-di-terc-butil4-hidroxi-fenil-tio)-2-metil-oktánsav 9 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)-valeriánsav-etilészter 10 2-(3,5 -di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio-hexánsav-etilészter 11 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)-2-metil-propionsav-etilészter 12 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-szulfonil)-hexánsav 13 2-(3,5-di-terc-butil-fenü-tio)-hexánsav 14 2-(3,5-di-terc-butil-fenil-tio)-2-metil-propionsav 15 2-(3,5-di-terc-butil-fenil-tio)-2-metil-pentánsav 16 2-(3,5-di-terc-butil-fenil-tio)-2-metil-heptánsav 32 37 29 24 21 32 11 17 0 21 23 18 21 32 28 28 illetőleg 67% volt a 0,125%-os koncentráció esetében; 25 a 0,03 %-os hatóanyagtartalom alkalmazása esetén a csökkentés mértéke 21% és 35% között volt. A vegyületek nátriumsói 0,125%-os koncentráció mellett 27—27%-os csökkentést eredményeztek. A fenti adatok világosan megmutatják a találmány. 30 szerinti vegyületeknek kedvező hipolipidémikus hatását. A vizsgálatok során hímpatkányokat 0,25% 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)-hexánsavat tartalmazó táppal tápláltunk. Az állatokat 1, 2, 4, 7 és 35 14 nappal a kezelés megindítása után elpusztítottuk, majd a kezelt állatok vérének triglicerid-szintjét a kontroll állatokéhoz viszonyítva megállapítottuk. Az 1, 2, 4, 7 és 14 nap után 38, 54, 65, 70 és 77%-os szérumtriglicerid-szint csökkenést mértünk. Ameny- 40 nyiben az állatok táplálékához a fenti hatóanyagot 0,015%-ban kevertük, már jelentős trigliceridszint csökkenést tapasztaltunk. A fenti hatóanyagot a hímpatkányoknak per os napi 25, 50, 100 mg/testsúly-kg dózisokban adjuk; a 45 hatóanyagot poliglikol 200-zal elegyítjük. A kezelést 14 napig végezve a szérumtriglicerid-szint csökkenése 42, 57 illetőleg 70%-osnak mutatkozott. További vizsgálatok során azt tapasztaltuk, hogyha hímpatkányoknak a fenti hatóanyagok napi 200^400 50 mg/kg dózisában orálisan adjuk be, (vivőanyagként metilcellulózt vagy poliglikolt alkalmazva) 14 napos kezelés után a koleszterin- és a triglicerid-szint a 200 mg-os dózisnál 30-62%-kal, a 400 mg-os dózisnál 38-69%-kal csökken. 55 További kísérletet végeztünk olyan tápanyaggal, amely 0,25% találmány szerinti hatóanyagot, 5% koleszterint és 1% kólsavat tartalmazott; ezt a tápanyagot a kísérleti hímpatkányoknak 14 napig adva koleszterin-szint csökkenést észleltünk. Ugyanakkor a 60 kontroll állatoknál ahol a táplálék a fenti hatóanyagot nem tartalmazta, a szérumkoleszterin- és a szériumtriglicerid-szint 38, illetőleg 78%-kal magasabb volt. A vizsgálati állatokat az alábbi összetételű tápanyaggal etetjük: 65 magas proteintartalmú kazein szacharóz földimogyoró olaj cellulóz (szálas) sóelegy, Wesson-féle koleszterin vitamin elegy kólsav cinkkarbonát 80 76 70 52 65 80 61 74 54 39 60 45 40 65 82 74 20% 41,993% 20,0% 7,0% 4,0% 5,0% 1,0% 1,0% 0,06% A tápanyaghoz 0,25% találmány szerinti vegyületet adunk. A kezelést 14 napig folytatjuk, a szérumkoleszterin- és a szérumtriglicerid-szint 68—30%-os csökkenését észleljük. Az alábbi példák a gyógyászati készítmények előállítására vonatkoznak. 6. példa 100 mg 2{3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)hexánsavat tartalmazó 1000 db kapszulát az alábbi összetétel szerint készítünk el: 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)hexánsav 100 g laktóz 100 g keményítő 30 g talkum 6,5 g kalciumsztearát 2,6 g. A hatóanyagot elporítjuk, majd keményítő-laktóz eleggyel, ezt követően talkummal és kalciumsztearáttal elegyítjük. A végső elegyet ismert módon kemény zselatin kapszulába töltjük. 7. példa 1000 mg hatóanyagot tartalmazó 2000 tabletta előállítását az alábbi összetétel szerint végezzük: 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)propionsav 2000 g keményítő 140 g talkum 100 g kalciumsztearát 14 g A hatóanyagot elporítjuk, majd 4 súly/térfogat %-os vizes metilcellulóz (U.S.P. 1500 cps.)-oldatával