167893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált triazolok előállítására
3 167893 4 szókkal stb. keverjük, majd tablettákká alakítjuk. Bevonatos tabletták készítésére a fent leírt módon előállított tablettamagokat arabmézgát, zselatint, talkumot, titándioxidot stb. tartalmazó tömény cukoroldattal vagy könnyen illanó szerves oldószerben vagy szerves oldószerek keverékében oldott lakkal vonjuk be. A bevonatokhoz színezőanyagokat adhatunk, hogy a különféle hatóanyagokat vagy a hatóanyag különböző menynyiségeit tartalmazó tabletták könnyen megkülönböztethetők legyenek. A zselatinból és például glicerinből készült puha zselatinkapszulák (gömbölyű zárt kapszulák) vagy más hasonló kapszulák előállítására a hatóanyag növényi olajjal keverhető. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyag szemcséit szilárd poralakú hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, cellulózszármazékkal vagy zselatinnal együtt tartalmazzák. Rektálisan alkalmazandó adagokat a hatóanyagot közömbös kémhatású zsírral keverten tartalmazó végbélkúpok alakjában vagy a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffinolajjal keverten tartalmazó, zselatinból készült végbélkapszulák alakjában lehet előállítani. A perorális beadásra szánt folyékony készítményeket szirupok vagy szuszpenziók alakjában állíthatjuk elő; az oldatok 0,2—20 súly% hatóanyagot tartalmazhatnak, a kiegészítés cukor és etanol, víz, glicerin és propilénglikol keverékéből állhat. Az ilyen folyékony készítmények tetszés szerint színezőanyagokat, aromákat, szacharint és sűrítőszerként karboximetilcellulózt tartalmazhatnak. A parenterális injekciókra szánt oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyag vízoldható, farmakológiailag elfogadható sóját előnyösen 0,5—10 súly% koncentrációban tartalmazó vizes oldatokat készítünk. Ezek az oldatok stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak, és célszerűen különféle térfogatú ampullákba szerelhetők ki. Az előnyös találmány szerinti vegyület szerkezetét az IA képlet fejezi ki. A vegyületet előnyösen hidrokloridja alakjában állítjuk elő, és ilyen alakban használjuk. aj Az l általános képletű vegyületek általában úgy készülnek, hogy egy II általános képletű benzaldehidet vagy ketont — ebben a képletben R', R2, R 3 és R 4 a fenti jelentésűek — egy III általános képletű szubsztituált 4-amino-3-hidrazino-l,2,4-triazol szabad bázissal vagy annak egy sójával reagáltatunk — az utóbbi képletben R5 a már megadott jelentésű —. A kondenzációt lényegében az irodalomban leírt módon hajtjuk végre [Ann., 664,147 (1963); J. Org. Chem. 30. 711 (1965); Acta Pharm. Suecica 7, 87 (1970)]. Alkalmas oldószerben, például etanolban, előnyösen savas pH tartományban reagáltatunk. Az aldehidet nem kell elkülöníteni, hanem in situ reagáltathatjuk a III általános képletű triazollal. Gyengén sósavas közegben az I általános képletű vegyület hidrokloridként keletkezik. Használhatók még más savak sói, mint az erős ásványi savak sói, például hidrogénhalogenidek vagy szulfátok stb. is. A keletkezett termék szokásos műveletekkel, például szűrőn való elválasztással könnyen kinyerhető. A savaddíciós sót szokásos módszerekkel szabad bázissá lehet alakítani. A II és III általános képletű közbülső vegyületek ismertek vagy ismert módszerek szerint állíthatók elő [Ann., 664, 147 (1963); J. Org. Chem. 30, 711 (1965); Acta Pharm. Suecica 9, 513(1972)]. b) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 hidrogénatomot jelent, úgy is előállít 5 hatjuk, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rl, R 2 , R 3 és R 4 a fenti jelentésűek — forrásban levő hangyasavban egy triaminoguanidinsóval reagáltatjuk. A következő példák a találmányt közelebbről szem-10 léltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 15 4- Amino-3-(2-metil-benzilídénhidrazino)-1,2,4-triazol -hidroklorid (1. vegyület) 14,0 g (0,075 mól) 4-amino-3-hidrazino-l,2,4-triazol-20 -dihidroklorid 200 ml 75%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 9,0 g (0,075 mól) o-tolualdehidet, és keverés és visszafolyatás közben 1,5 óra hosszat melegítjük, majd az oldatot lehűtjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva és dietiléterrel mosva 18,4 g cím 25 szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 230—232°. Vizes etanol és izopropiléter elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 233—234°. 30 2. példa 4-Amino-3-(2,6-diklór-benzilidénhidrazino)-l,2,4-triazol-hidroklorid (6. vegyület) 35 1. módszer 7,5 g (0,04 mól) 4^amino-3-hidrazino-l,2,4-triazoldihidroklorid 150 ml 75%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 7,0 g (0,04 mól) 2,6-diklór-benzaldehidet, 40 és keverés és visszafolyatás közben 16 óra hosszat melegítjük. Ezután az oldatot hűtjük, és dietiléter hozzáadásával megindítjuk a kristályosodást. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, vízzel mossuk, és így 10,2 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 219—220°. 45 Ha 38,0 g így készült hidrokloridhoz hozzáadjuk 17,0 g nátriumhidrogénkarbonát 1000 ml vízzel készült oldatát, 84% kitermeléssel 28,2 g szabad bázist kapunk. Olvadáspontja 198—199°. A szabad bázis hidrogénszulfátjának előállítására 8,5 50 g bázist 50 ml ecetsavban oldunk, és az oldathoz 10 ml tömény kénsavat adunk. A 400 ml dietiléter hozzáadása után kivált 10,4 g csapadékot etanol és izopropiléter keverékéből átkristályosítva 4,5 g tiszta sót kapunk. Olvadáspontja 208—209°. 55 2. módszer 7,0 g (0,05 mól) triaminoguanidin-hidrokloridnak 50 ml hangyasav és 10 ml víz keverékével készült 60 oldatához 8,5 g (0,049 mól) 2,6-diklór-benzaldehidet adunk, és keverés és visszafolyatás közben 6 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakciókeverékhez 40 ml tömény sósavat adunk, és visszafolyatás közben további félóra hosszat melegítjük. A kapott oldatot csökkentett nyo-65 máson bepárolva és a maradékot etanol és izopropiléter 2
