167859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-diamino-nebularin-származékok előállítására
7 167859 Olvadáspont: 148—150 C°. UV adszorpciós spektrum: XpH =5 : 221, 259, 288 mpi max pH-5 : 242, 273 mjj. min Elemanalízis a C16 H 24 N 6 0 4 .1/2H 2 0 képlet alapján: számított: C 51,46%, H 6,75%, N 22,51%; talált: C 51,42%, H 6,87%, N 22,02%. 4. példa (a) 500 térfogatrész metanolban 60 térfogatrész 2-bróm-6-hidroxi-2',3',5'-tri-0-acetil-nebularint oldunk,és azután 75 térfogatrész anilint adunk hozzá. A keveréket 95 C°-on melegítjük 3 órán keresztül. A reakciókeveréket betöményítjük és állni hagyjuk, ekkor 35 súlyrész 2--fenilamino-6-hidroxi-2',3',5'-tri-0-acetil-nebularin kristályt nyerünk. Olvadáspont: 232—233 C°. (b) 600 térfogatrész kloroformban 23 súlyrész 2-fenilamino-6-hidroxi-2',3',5'-tri-0-acetil-nebularintszuszpendálunk és jeges hűtés után 17 térfogatrész N,N-dimetilformamidot és 53 térfogatrész tionilkloridot adunk hozzá. A keveréket 90 C°-os fürdővel 2 órán keresztül forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 1000 térfogatrész kloroformban oldjuk. Az oldatot 1000 térfogatrész jeges vízzel elegyítjük és a keveréket nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük. A kloroformos oldatot a továbbiakban még kétszer 500 térfogatrész vízzel mossuk és ezután szárazra pároljuk. Ily módon 24 súlyrész sárgásbarna gyantaszerű terméket nyerünk. Ezt az anyagot azután kromatografáló oszlopon tisztítjuk 500 súlyrész szilikagélen, 5000 térfogatrész kloroform-metanol (99: 1 térfogatarányú) keveréket használva. így 18 súlyrész 6-klór-2-fenilamino-2',3',5'-tri-0-acetil-nebularint állítunk elő sárgás, gyantaszerű termék formájában. MMR spektrum (d6-dimetilszulfoxid) 8:3,10:3,03 (9H, 3COCH3 ), 4,3 (3H, m, H4 , 2H 5 ,), 4,90 (1H, m, H 3> ), 6,0 (2H, m, H ls és H 2 ) 7,0—8,0 (5H, m, fenil), 8,05 (1H, s, H8 ), 10,0 (1H, s -HN# \)(c) 300 térfogatrész 20%-os metanolos ammóniában 17,5 súlyrész 6-klór-2-fenilamino-2',3',5'-tri-0-acetil-nebularint oldunk és az oldatot zárt csőben 120 C°-on 4 órán keresztül hevítjük. A reakciókeveréket ezután betöményítjük, és a kivált kristályokat kiszűrjük. 3000 térfogatrész forró vízből történő átkristályosítás után 9,5 súlyrész 2-fenilamino-6-amino-nebularint nyerünk színtelen tűk formájában. Olvadáspont: 244—245 C°. UV adszorpciós spektrum X^-T2 m[x (e) : 230 (váll), 272 (16800): X^=12 mjx (e): 242 (16500), 277 (19700). Elemanalízis a Ci6 H 28 N 6 0 4 képlet alapján: számított: C 53,62%, H 5,06%, N 23,45%; talált: C 53,33%, H 5,10%, N 22,75%. 5. példa 100 térfogatrész piridinban 10 súlyrész 2-fenilamino-6-hidroxi-nebularint szuszpendálunk és 50 súlyrész 5 ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A keveréket 3 órán keresztül keverjük, és ezután csökkentett nyomáson beszűkítjük. A maradékot 5 térfogatrész metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2 súlyrész 2-fenilamino-6--hidroxi-2',3',5'-tri-0-acetil-nebularint nyerünk színtelen 10 pelyhes anyag formájában. Olvadáspont: 234—235 C°. A 4. példa (b) eljárásban leírt módszerhez hasonló módon a fentiekben előállított 2-fenilamino-6-hidroxi-2',3',5'-tri-0-acetil-nebulorint a 6-os helyzetben klóroz-1-5 zuk és azután a 4. példa (c) eljárásában leírt módszerhez hasonló módon ammóniával reagáltatjuk. Ily módon 0,89 súlyrész 2-fenilamino-6-amino-nebularint állítunk elő. Olvadáspont: 244—245 C°. 20 6. példa 25 500 térfogatrész piridinben 20 súlyrész 2-fenilamino-6--hidroxi-2',3',5'-tri-0-acetil-nebularint oldunk, majd 60 súlyrész foszforpentaszulfidot adunk az oldathoz. A keveréket 5 órán keresztül forraljuk, ezután 2000 térfogatrész jeges vízre öntjük. 1 óra hosszat keverjük és azután az oldhatatlan részt kiszűrjük. A kiszűrt anyagot 300 térfogatrész kloroformban oldjuk, a nem oldódó részt kiszűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 300 térfogatrész 50%-os vizes metanolban oldjuk, majd 150 térfogatrész 2n nátriumhidroxidot és 25 térfogatrész metiljodidot adunk az oldathoz. A keveréket szobahőmérsékleten keverjük 20 órán keresztül. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot újra oldjuk 500 térfogatrész 50%-os vizes metanolban. Az oldat pH-m ját 3-ra állítjuk, majd 2000 térfogatrészre felhígítjuk vízzel. A hígítás után az anyagot aktivált szénnel (200 súlyrész) töltött oszlopra visszük. Az oszlopot vízzel mossuk és ezután 2000 térfogatrész víz-etanol-butanol-28%-os vizes ammónia (48: 45 : 5 : 2 térfogatarányú) .. keverék eluálószerrel eluálunk. Az eluátumot szárazra pároljuk, és a maradék 2-fenilamino-6-metilmerkapto-nebularint 150 térfogatrész 20%-os metanolos ammóniában oldjuk. Ezután a 4. példa (c) eljárás szerint eljárva 10,5 térfogatrész 2-fenilamino-6-amino-nebularint 5Q nyerünk. Olvadáspont: 244—245 C°. 55 7. példa A 4. példa (a) eljárás szerinti módszerhez hasonló módon 1 súlyrész 2-ciklohexil-amino-6-hidroxi-nebula-60 rint (3. org. ehem. 32, 3032 [1967]) 5 térfogatrész ecetsavanhidriddel reagáltatva 1,1 súlyrész 2-ciklohexilamino-6-hidroxi-2',3',5'-tri-0-acetil-nebularint állítunk elő színtelen gyantaszerű termék formájában. UV spektrum: X^°H : 257, 285 (váll) mfx. 65 A 4. példa (b) eljáráshoz hasonló módon 0,5 súlyrész 4
