167859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-diamino-nebularin-származékok előállítására
5 167859 6 ként 10 fxg dózisban. A vegyületek hatékonyságát az adenozin hatékonyságához viszonyítjuk, amelynek értékét egységnyinek vesszük. Maximális Vegyület koronária áramlás adenozin 1,00 2*-femlamino-6-amino-nebularin 6,75 2x -ciklohexilamino-6-amino-nebularin 2,20 2x -(p-metoxifenil)-amino-6-amino-nebularin 2,37 2,6-diamino-nebularin 0,50 2x -etilamino-6-amino-nebularin 0,91 Teszt patkány vérlemezkék aggregációját az adenozin-5'-difoszfát által kiváltott gátló hatásra 8—10 hetes patkányok lemezkékben gazdag vérplazmáját használjuk, a hatást Born és Grorr [J. Physiol., 168, 178 (1963)] módszere alapján mérjük. Vegyület koncentráció (tjig/ml) Gátló hatás (%) Vegyület koncentráció (tjig/ml) 370 74 15 adenozin 2x -fenilamino-6-amino-nebularin 2x -ciklohexilamino-6-amino--nebularin 2,6-diamino-nebularin 2x -etilamino-6-amino-nebularin 0 -85 -95 0 -40 0 -52 -60 0 -21 0 -38 -32 0 -11 Az (I) általános képletű 2,6-diamino-nebularin-származékokat és azok gyógyászatilag elfogadható sóit gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy vivőanyagokkal kikészíthetjük. Kikészíthető porok, tabletták, oldatok vagy emulziók formájában orális adagolás esetén, vagy injektálható folyadékok formájában. A gyógyászati készítmények a találmány tárgyát képező eljárással előállított anyagokból egyet vagy többet tartalmazhatnak, és elkészíthetők a porok, kapszulák, tabletták, pirulák, injekciók és hasonlók készítésénél szokásos módszerek szerint. A vivőanyag fajtáját meghatározhatja a kikészítés módja, az (I) általános képletű vegyületek oldékonysága stb. A találmány értelmében előállított (I) általános képletű vegyületek dózisa függhet az adagolás módjától, az emlős fajtájától és az adagolás céljától. Például, ha az adott vegyületet felnőtt emberek kezelésére orálisan adagoljuk koronáriaelégtelenség vagy trombózis esetén, az ajánlott napi dózis 0,1 mg és 20 mg között van. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány tárgyát képező eljárásokat, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznák. A fenti leírásban, valamint a következő példákban és az igénypontokban „\ig", „mg", „kg", „ml" és „n" rövidítések „mikrogramm", „milligramm", „kilogramm", „milliméter" és „normál" kifejezéseknek felelnek meg. A példákban a súlyrész és a térfogatrész arányok gramm és milliméter arányoknak felelnek meg. 1. példa 12 súlyrész 2-bróm-6-amino-nabularin és 200 térfogatrész metilcelloszolv oldatához 10 térfogatrész anilint adunk. A reakciókeveréket szárazra, pároljuk, és a maradékhoz etilétert adunk a reagálatlan anilin kimosása céljából. Az éterben nem oldódó feketésbarna anyagot 10 térfogatrész metanolban oldjuk és azután 10 súlyrész szilikagélt adunk hozzá. Szárazra párlás után az anyagot 500 súlyrész szilikagélt tartalmazó oszlop tetejére visszük és kloroformmetanol (9: 1 térfogatarányú) keveréket használva végezzük a kromatográfiás elválasztást. A frakciók mennyisége: 50 térfogatrész. A 32—50. frakciót összeöntjük és szárazra pároljuk. Az így nyert maradékot először 2000 térfogatrész etanolból, majd 1500 térfogatrész forró vízből átkristályosítva 4,9 súlyrész 2-fenilamino-6-amino-nebularint nyerünk színtelen tűk formájában. Olvadáspont: 244—245 C°. UV abszorpciós spektrum: XpH = 5 : 244,279 mfj. max XpH=5 : 257 my. min Elemanalízis a C16 H 18 N 6 0 4 képlet alapján: számított: C 53,62%, H 5,06%, N 23,45%; talált: C 53,43%, H 4,55%, N 23, 95%. 3,6 súlyrész 2-fenilamino-6-amino-nebularint 500 térfogatrész 10%-os vizes metanolban oldunk, 10 térfogatrész 1 N vizes sósavat adagolunk hozzá, majd 100 C°-ra melegítjük. Az oldatot 200 térfogatrészre beszűkítjük, majd állni hagyjuk, így 3,1 súlyrész 2-fenilamino-6--amino-nebularin-hidrokloridot nyerünk tűk formájában. Olvadáspont: 184—186 C°. 2. példa 1 súlyrész 2-fluor-6-amino-nebularin és 20 térfogatrész metilcelloszolv oldatához 0,8 térfogatrész anilint adunk, és a keveréket 10 órán keresztül 120 C°-on melegítjük. A reakciókeveréket ezután az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan kezelve 0,43 súlyrész 2-fenilamino-6-amino-nebularint nyerünk. A termék olvadáspontja és UV adszorpciós spektruma teljesen megegyezik az 1. példa szerint előállított termékével. 3. példa 5 súlyrész 2-klór-6-amino-nebularin és 100 térfogatrész metilcelloszolv oldatához 5 súlyrész ciklohexilamint adunk és a keveréket 150 C°-os fürdővel 20 órán keresztül melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és az olajos maradékot 200 térfogatrész etanolban oldjuk és állni hagyjuk, ekkor kristályok válnak ki. Ezt a nyers kristálytömeget ezután 1000 térfogatrész forró vízből átkristályosítjuk. Ily módon 4,2 súlyrész 2-ciklohexilamino-6--aminonebularint nyerünk fehér tűk formájában. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
