167859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-diamino-nebularin-származékok előállítására

3 167859 4 akciót melegítés közben végezzük 50 és 200 C° közötti hőmérsékleten, a legcélszerűbben kb. 110 és 150 C° köközötti hőmérsékleten. Kívánt esetben ismert szerves oldószert, például metilcelloszolvot, dioxánt és hasonlókat használhatunk. A reakcióelegybe savmegkötőként például valamely bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot (például nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, lítiumhidroxidot, kalciumhidroxidot, báriumhidroxidot stb.), a fenti fémek karbonátjait (például hidrogénkarbonátot, nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, ks'dumkarbonátot, báriumkarbonátot stb.), a fenti fémek szerves savval képezett sóját (például nátriumacetátot, káliumacetátot stb.) adagolhatunk. Az R' jelölésű acilcsoport alifás, aromás, heterociklusos, telített vagy telítetlen acilcsoport lehet, például acetilcsoport, propionilcsoport, kaproilcsoport, palmitoilcsoport, benzoilcsoport, toluilcsoport, furoilcsoport és hasonlók lehetnek. Legcélszerűbben rövidszénláncú, legfeljebb 4 szénatomszámú alkanoilcsoportot használunk. A (III) általános képletű, 6-os helyzetben szubsztituált nebularin-származékot, mely képletben R' acilcsoportot jelent, könnyen előállíthatjuk például egy (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben R a fentiekben definiált csoport, olyan karbonsav, amelyben a karboxilcsoporthoz R' csoport kapcsolódik, reaktív származékával reagáltatunk, vagy a (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben R' acilcsoportot és X halogénatomot jelent, a (II) általános képletű aminnal reagáltatva a (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben R a fenti jelentésű és R' acilcsoport, nyerjük; és azután az így nyert (VI) általános képletű vegyületben a 6-os helyzetben kialakítjuk az aktív csoportot. A (IV) általános képletű vegyület reakcióját a karbonsav reaktív származékával, mint például karbonsavhaloiddal (azaz kloriddal vagy bromiddal) önmagában ismert módszer szerint végezhetjük. Előnyösen legalább 3 mólekvivalens, célszerűen kb. 5—15 mólekvivalens fenti reaktív származékot használunk minden mól (IV) általános képletű vegyületre szerves oldószerben (azaz benzolban, kloroformban, piridinben), szobahőmérsékleten. Az (V) általános képletű vegyületnek a (II) általános képletű aminnal való reakcióját az I. eljárásban alkalmazott módszer szerint, azaz hasonlóan, mint a 2-halogén-adenozin reakcióját a (II) általános képletű aminnal végezhetjük. A (III) általános képletű vegyület előállítása céljából a (VI) általános képletű vegyületbe az A aktív csoport bevitelének módja az A aktív csoport minőségétől függ. Ha az A csoport például klóratom, a (VI) általános képletű vegyületet 6-klór-származékká alakítjuk, például a (VI) általános képletű vegyületet foszforoxikloriddal reagáltatva savmegkötőszer, mint például piridin jelenlétében, vagy az adott (VI) általános képletű vegyületet tionilkloriddal reagáltatva dimetilformamid jelenlétében. Hasonló módon, a 6-merkapto-vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet foszforpentaszulfiddal reagáltatjuk savmegkötőszer jelenlétében; és a fenti vegyületet ezután alkil-halogeniddel vagy aralkil-halogeniddel reagáltatva savmegkötőszer jelenlétében a megfelelő 6-alkil- vagy 6-aralkil-merkapto-vegyületet állítjuk elő. Ezt a 6-alkil- vagy 6-aralkil-merkapto-vegyületet hidrogénperoxiddal vagy N-klórszukcinimiddel reagáltatva a 6-alkil-(aralkil)-szulfin- vagy szulfon-vegyületet állíthatjuk elő. A (III) általános képletű, 6-os helyzetben szubsztituált nebularin-származékot, mely képletben R' hidrogénatomot jelent, könnyen előállíthatjuk a fent előállított (III) általános képletű vegyületből önmagában ismert módszer szerint dezacetilezéssel, például egy bázissal, 5 például nátriumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal, nátriummetiláttal és hasonlókkal. Jelen találmány b) eljárása szerint a (III) általános képletű, 6-os helyzetben szubsztituált nebularin-származékot ammóniával reagáltatva általában az ammóniát 10 előnyösen egy oldószerben oldjuk, éspedig több mint egy mólekvivalens, célszerűen kb. 2—5 mólekvivalens ammóniát használunk egy mólekvivalens (III) általános képletű vegyülethez. Az oldószer előnyösen rövidszénláncú alkohol (metanol, etanol stb.), metilcelloszolv, víz, 15 valamint ezen oldószerek keveréke lehet. Általában ezt a reakciót előnyösen 100 és 200 C° közötti hőmérsékleten hevítés közben végezzük, különösen előnyös a reakciókeveréket az adott hőmérsékleten gázfázisú reaktorban hevíteni. Ebben a reakcióban a (III) általános képletű 20 vegyület R' acilcsoportja magától lehasad. Az így előállított 2,6-diamino-nebularin-származékok a reakciókeverékből önmagában ismert módszerek szerint könnyen izolálhatok. Egy tipikus tisztítási módszer például a (II) általános képletű amin feleslegének, vagy 2' az ammóniának és az oldószernek az eltávolítása a reakciókeverékből például desztillációval. Ezután a maradékot mossuk, például kloroformmal és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A tisztítás egy másik módja abban áll, hogy a (II) általános képletű amint, vagy az ammóniát, oldószert, stb. először kidesztilláljuk a reakciókeverékből, és azután a maradékhoz egy alkoholt adunk. Az (I) általános képletű 2,6-diaminonebularin-származékot szokásos módon gyógyászatilag elfogadható sójává alakíthatjuk. Jellemző példái a gyógyászatilag elfogadható sóknak az ásványi savakkal képezett savaddíciós sók, mint például a sósavas só, szulfát és hasonlók. Az új, (I) általános képletű 2,6-diamino-nebularinszármazékok és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak Jellemző sajátsága az erős és hosszú ideig tartó koronária tágító hatásuk, valamint a vérlemezkék aggregációját gátló hatásuk, és koronária-tágítóként és/vagy a vérlemezkék aggregációját gátló szerként használhatók emlősöknél. .. A továbbiakban a találmány tárgyát képező eljárással előállított jellemző vegyületek koronáritágító hatását és a vérlemezkék aggregációját gátló hatását mutatjuk bepéldaként teszteken, összehasonlítva azokat 2,6-diamino-nebularinnal és 2-etilamino-6-amino-nebularinnal, -n

amelyek ismert vegyületek. Teszt a koronária tágító hatás vizsgálatára cc 7—17 kg súlyú kutyákat pentobarbitál-nátriumsóval (30 mg/kg, intravénásán) anaesthetizálunk és fenntartott légzés közben, a baloldali mellkast megnyitjuk az ötödik bordaközben. Mindegyik állat szívét kiemeljük és az állat vérét polig0 etilén katéteren keresztül a bal carotis artériából a bal koronáriás körartériába ömlesztjük át. A koronária véráramlást elektromágneses áramlásmérővel mérjük, amelyet a vérkör külső fázisában helyezünk el. A vizsgálandó vegyületeket közvetlenül a koronária 65 artériába vezetjük polietilén katéteren keresztül kutyán-2