167854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
II 167854 12 6. példa A (XVI) képletű vegyület előállítása. 1,88 g 4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav 60 ml diklórmetán és 2,2 g trietilamin elegyéhez — 20 C° és — 25 C° közötti hőmérsékleten 9,9 g 10%-os foszgénes diklórmetán-oldatot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 30 percen át keverjük. 3,9 g porított DL-a-amino-p-hidroxi-benzilpenicillinnátriumsót adunk hozzá, ezután a reakcióelegyet 5 órán át a fenti hőmérsékleten, majd 1 órán át 0 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet a 4. példában leírt módon dolgozzuk fel. 3,8 g DL-a-(4-hidroxi-kinolin-3--karboxamido)-p-hidroxi-benzil-penicillint kapunk. A termék tisztasága 8,15% (jodometriás meghatározás szerint). Op.: 231— 240 C°. 7. példa A (XVII) képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő : 0,5 g D-a-ammo-p-hidroxibenzü-penicillin-nátriumsó és 50 ml dimetilformamid oldatához 0,387 g porított 4-hidroxi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karbonsav-p-nitrofenilésztert adunk és az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrlethez 200ml étert adunk. A kiváló csapadékot leszűrjük, 10 ml vízben oldjuk és a pH-t jéghűtés közben híg sósavval 2-re állítjuk be. A kiváló kristályokat leszűrjük és vákuumban szárítjuk. A kapott D-a-(4-hidroxi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxibenzilpenicillin tisztasága 82,7% (jodometriás meghatározás szerint). Kitermelés: 41%, op.: 245—249 C°. A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-7-metil-l,8naftiridin-3-karbonsav-p-nitrofenilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 1 g 4-hidroxi-7-metil-l,8-naftiridin-3-karbonsav és 25 ml vízmentes piridin elegyét olajfürdőn keverés közben 50—60 C°-ra melegítjük. Ezután 1,38 g p-nitrofenil-trifluoracetátot adunk hozzá, a melegítést abbahagyjuk és a reakcióelegyet további 2 órán át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és etanollal mossuk. Halványsárga kristályos por alakjában 1,2 g 4-hidroxi-7-metil- 1,8-naftiridin-3-karbonsav-p-nitrofenilésztert kapunk. Op.: 311 —313 C° (bomlás). IRYc=o = 1700 cm -1 ; y NO2 1520 cm -1 , 1345 cm -1 . 8. példa A (XVIII) képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő. 0,95 g 4-hidroxi-cinnolin-3-karbonsavat 30 ml víz-10 15 20 25 30 35 40 45 50 mentes dimetilformamidban szobahőmérsékleten oldunk és 0,89 g karbonil-diimidazolt adunk hozzá. 30 perc múlva 2,34 g D-a-amino-p-hidroxi-benzilpenicillin-trietilaminsó és 20 ml dimetilformamid oldatát adjuk hozzá és a keverést szobahőmérsékleten 6 órán át folytatjuk. Ezután 1,82 g 50%-os n-butanolos kálium-2-etil-hexanoát-oldatot, majd étert adunk hozzá és az elegyet leszűrjük. A szilárd anyagot vízben oldjuk és az oldat pH-ját jéghűtés közben n sósavval 2-re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük és foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk, 1,7 g D-a-(4-hidroxicinnolin-3-karboxamido)-p-hidroxibenzilpenicillint kapunk. A terméket 50 ml acetonban szuszpendáljuk, 1,4 g 50%-os n-butanolos kálium-2-etilhexanoát oldatot adunk hozzá, a szuszpenziót 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló kristályokat forrón szűrjük. 1,6 g D-a-(4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamido)-p-hidroxibenzilpenicillin-káliumsót kapunk. A termék tisztasága 86,2% (jodometriás meghatározás szerint). Op.: 233 —238 C°. 9. példa A (XIX) képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 0,95 g porított 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav, 25 ml diklórmetán és 1,1 g trietilamin elegyéhez 1,1 g klórszénsavetilésztert adunk 0 C°-on a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 40 percen át keverjük. Ezután 2,9gD-a-amino-p-hidroxibenzilpenicillin-3', 5'-di-tercier butil-4'-hidroxi-benzilésztert (melyet G-penicillinből a szokásos eljárással állítunk elő) adunk hozzá és a reakcióelegyet egy éjjelen át a fenti hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz hideg vizet adunk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, és vákuumban szárítjuk. A kapott terméket 30 ml vízmentes dimetilformamiddal és 1,8 g kálium-2-etil-hexanoáttal elegyítjük és az elegyet 100 ml acetonhoz csepegtetjük. A kiváló anyagot leszűrjük és acetonnal mossuk. A kapott D-a-(4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-etoxikarboniloxi-benzilpenicillin-káliumsó tisztasága 78,7% (jodometriás meghatározás szerint). Kitermelés: 49%, op.: 248—265 C°. 10—43. példa A fenti eljárással analóg módon az I. táblázatban felsorolt (XX) általános képletű penicillin-származékokat állítjuk elő: /. táblázat Példa száma L Rí R2 R„ M Tisztaság % 10. (XXI) p-OCOOC2 H 5 H H H 81,3 u. (XXII) p-OH H H K 83,0 12. (XXIII) p-OCOOC2 H 5 H H H 88,3 13. (XXIV) m-OH H H Na 85,5 14. (XXV) p-OH m-Cl H K 84,9 15. (XXVI) p-OCOOC2 H 5 H H H 88,1
