167854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
9 167854 10 tannal mossuk. Barna kristályok alakjában 1,2 g DL-a--(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxibenzilpenicillin-trietilamin sót kapunk. IRyc=0 = 1775 cm -1 ,1660 cm -1. A káliumsó 265—270 C°-on olvad. A szflrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd 100 ml étert adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot szűrjük és 50 ml diklórmetánnal kezeljük. A kapott kristályokat 30 ml diklórmetánban szuszpendáljuk, a pH-t 11,2%-os dioxános sósavval jéghűtés közben 2-re állítjuk be, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml hideg vízzel elegyítjük, szűrjük, a terméket vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Barna kristályok alakjában 1,1 g DL-«-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxibenzil-penicillint kapunk. 0,93 g DL-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-benzilpenicillin-trietilamin sóhoz (fentiek szerint kapott termék) 6 ml dimetilformamidot, majd 0,792 g 50%-os n-butanolos kálium-2-etil-hexanoát oldatot adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet 25 ml acetonhoz adjuk 40—50 Cc -on keverés közben. A kiváló kristályokat azonnal leszűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott DL-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxibenzilpenicillin-káliumsó tisztasága 87% (jodometriás meghatározás szerint). A fenti eljárás szerint DL-<x-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxibenzilpenicillinből DL-a-(4--hidroxi-1,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxibenzilpenicillin-káliumsót állítunk elő. b) 0,5 g DL-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-fenilecetsav és 15 ml vízmentes dimetilszulfoxid szuszpenziójához keverés és jéghűtés közben 0,27 g N,N'-dikarbonil-diimidazolt adunk. 30 perc múlva 0,3 g porított 6-amino-penicillánsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet keverés közben 200 ml acetonhoz csepegtetjük. A kiváló csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. A kapott nyers penicillint dimetilformamidban oldjuk, az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd 50%-os n-butanolos kálium-2-etil-hexanoát oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 40 ml acetonhoz csepegtetjük. A kiváló kristályokat 10 perc múlva szűrjük. A kapott DL-a-(4--hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-benzilpenicillin-káliumsó tisztasága 78% (jodometriás meghatározás szerint). A b) módszernél kiindulási anyagként felhasznált DL-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxarnido)-p-hidroxi-fenilecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 1,35 g DL-2-p-hidroxi-fenilglicin, 50 ml vízmentes diklórmetán és 4,05 g trietilamin elegyéhez 2,62 g trimetilklórszilánt adunk, majd az elegyet 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 2,1 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonilklorid-hidrokloridot adunk hozzá, és a reakciót hűtés közben 4 órán át végezzük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk és a kapott elegy pH-ját 4 n sósavval l-re állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük, 50 ml vízben szuszpendáljuk és káliumkarbonátot adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrlet pH-ját l-re állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 2,1 g DL-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxifenil-ecetsavat kapunk. Op.: 310— 320 C° (bomlás). 3. példa A (XIII) képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 80 ml diklórmetán és 1,01 g trietilamin elegyében 1,17 g 4-hidroxi-6-dimetilamino-1,5-naftiridin-3-karbonsavat szuszpendálunk és — 20 C° és — 25 C° közötti hőmérsékleten 1,09 g klórszénsavetilésztert adunk hozzá. A reakciót 1 órán át folytatjuk, majd 1,85 g porított DL-a-amino-p-hidroxibenzil-penicillin-trietilamin só, 30 ml diklórmetán és 0,25 g trietilamin elegyét csepegtetjük be és a kapott elegyet —25 C°-on 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet 1,26 g nátriumhidrogénkarbonátnak 300 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük, majd 300 ml etilacetáttal kirázzuk. A vizes réteget elválasztjuk és a pH-t n sósavval 3,5-re állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,26 g DL-a-(4-hidroxi-6-dimetilamino-1,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-etoxikarboniloxibenzilpenicillint kapunk. Op.: 263—272 C°. 4. példa A (XIV) képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 1,88 g 4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav, 60 ml diklórmetán és 2,02 g trietilamin elegyéhez jéghűtés és keverés közben 2,5 g pivaloilkloridot csepegtetünk 1 óra alatt. A kapott elegyhez 4,67 g porított D-a-amino-p-hidroxibenzilpenicillin-trietilamin sót adunk, majd a reakció lejátszódása után a reakcióelegy pH-ját 11,2%-os dioxános sósavval 2-re állítjuk be és vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml jegesvízben szuszpendáljuk, majd a kiváló anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk. Kristályos D-a-(4-hidroxi-kinolin-3-karboxamido)-p-pivaloiloxibenzilpenicillint kapunk. Tisztaság: 78,3% (jodometriás meghatározás szerint). Kitermelés: 53%, op.: 225—236 C°. 5. példa A (XV) képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 0,95 g porított 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav, 20 ml diklórmetán és 1,1 g trietilamin elegyét 0—5 C°-on tartjuk, 0,55 g klórszénsavetilésztert adunk hozzá és a kapott elegyet 30 percen át keverjük. Ezután 2,9 g D-oe-amino-p-benziloxikarboniloxibenzilpenicillin-trietilaminsót adunk hozzá és a reakciót 7 órán át folytatjuk. A reakcióelegy pH-ját 0 C°-on 11,2%-os dioxános sósavval 2-re állítjuk be.majd vákuumban betöményítjük. Amaradékot 20 ml jegesvízzel elegyítjük és pH = 2-re állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük és vízzel mossuk. A kapott D-a-(4-etoxikarboniloxi-1,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-benziloxikarboniloxi-benzil-penicillin tisztasága 76% (jodometriás meghatározás szerint). Kitermelés: 75%, op.:224—270 C°. .10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
