167854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
7 167854 8 enamin) enyhe körülmények között végrehajtott hidrolízisével az A-gyűrűn amino-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az A-gyűrűn amino-csoporttal helyettesített (I) általános képletű penicillineket továbbá a kondenzációs reakcióval is előállíthatjuk, mikoris a (II) általános képletű vegyületet savhalogenidje alakjában alkalmazzuk. A kondenzációs reakció termékében levő védőcsoportokat önmagukban ismert módszerekkel (pl. katalitikus redukció, hidrolízis, előnyösen enyhe körülmények között) távolíthatjuk el. Az (I) általános képletű penicillineket vékonyrétegkromatográfiás vagy jodometriás úton, infravörös abszorpciós spektrummal stb. azonosíthatjuk. Az infravörös spektrum jellemző abszorpciója a laktám-gyűrűnek tudható be (1750—1800 cm"1)- Különösen hatékony azonosító módszer az NMR analízis, minthogy az (I) általános képletű penicillinek (X) képletű szerkezetében az amid-kötés Ha protonja által előidézett jelzések nagyon alacsony térben jelentkeznek, mely az —X—Y szubsztituens jelenlétének tudható be. Amennyiben a meghatározást hexadeuterodimetilszulfoxidban 60 MHz mellett NMR spektrum-mérő berendezésben végezzük el, Y = kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport jelentés esetében. Ha és Hb jelzései 540—570, illetve 630—680 Hz-nél jelentkeznek. Amennyiben Y jelentése hidrogénatom, Ha és Hb jelzései 650—690, illetve 540—570 Hz-nél jelentkeznek. Amennyiben tehát Y hidrogénatom, Ha és Hb jelzései alacsonyabb térben jelentkeznek, mintha Y kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas sóikká alakíthatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket (ahol n = 1) könnyen állíthatjuk elő oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyület reakcióképes származékát (ahol n = 0) valamely (XI) általános képletű aminosavval (ahol Rj, R2 és R 3 fenti jelentésű) vagy észterével reagáltatunk vízben vagy szerves oldószerben bázikus anyag jelenlétében. Az aminosav DL-, D- vagy L-konfigurációjú lehet. Észterként pl. trialkilszilil-, kis szénatomszámú alkil-, p-nitro-fenil-, benzil-, fenil-, tiofenil-, N-hidroxi-szukcinimid-észtereket stb. alkalmazhatunk. A fenti észterek a megfelelő savkloridokból származtathatók le vagy bármely szokásos módszerrel elkészíthetők. Reakcióközegként poláros vagy nem-poláros szerves oldószereket (pl. dioxánt, tetrahidrofuránt, diklórmetánt, benzolt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot) alkalmazhatunk. Bázikus anyagként pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, trietilamint, N-metil-morfolint, dimetilanilint stb. alkalmazhatunk. Amennyiben a fenti reakcióban észtert alkalmazunk, a kapott N-acilaminosavészter védő-csoportját szokásos módszerekkel eltávolíthatjuk és n = 1 definíciónak megfelelő (II) általános képletű vegyületeket kapunk. A kapott (II) általános képletű vegyület aktív észter sóját (ahol n = 1) kívánt esetben a (III) általános képletű vegyülettel (ahol n = 1) reagáltathatjuk, mikoris (I) általános képletű penicillineket kapunk (ahol n = 1). A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új penicillin-származékok minimális gátlási koncentrációja számos mikroorganizmussal — különösen Pseudomonas törzsekkel — szemben lényegesen alacsonyabb mint kémiailag rokonszerkezetű 5 ismert vegyületek (pl. a 3 433 784 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett R-vegyület, vagy ampicillin, amoxycillin és carbenicillin) megfelelő értéke. Az (I) általános képletű penicillin-származékok tehát a fenti ismert vegyületeknél erősebb anti-10 mikrobás hatást mutatnak. Találmányunk továbbá antimikrobás hatású nemgyógyászati készítményekre vonatkozik, melyek hatóanyagként 0,001—80 súly% mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben) Rj, R2, 15 R9 , A, X és Y jelentése a korábbiakban megadott) vagy folyékony hígító- vagy hordozóanyagot tartalmaznak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 20 1. példa A (XII) képletű D-oc-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxibenziI-penicillin előállítása. 25 100 ml diklórmetánt és 2,2 g trietilamint 3,87 g D-a-amino-p-hidroxibenzilpenicillin-nátriumsóhoz adunk, majd 2,2 g trimetilklórszilánt csepegtetünk be. A penicillin-trimetil-szilil-észter diklórmetános oldatához előbb 2,2 g trietilamint, majd 2,45 g porított 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonilklorid-hidrokloridot adunk 0—5 C°-on. A reakcióelegyet egy éjjelen át 0—5 C°-on keverjük, majd a pH-t 11,2%-os dioxános sósavval jéghűtés közben 2-re állítjuk be. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml jegesvizet adunk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot le szűrjük és a szűrlet pH-ját jéghűtés közben 2-re állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. 3,1 g kristályos D-«-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3--karboxamido)-p-hidroxibenzilpenicillint kapunk. Tisztaság: 86,5% (jodometriás meghatározás szerint). Op.: 261—270 C°. A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-l,5-naf.. tiridin-3-karbonilkloridot következőképpen állíthatjuk elő: 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsavat benzol, 0,73 g dimetilformamid és 1,56 g tionilklorid elegyéhez adunk és a kapott elegyet 3 órán át 40—85 C°-on keverjük. TM A kiváló kristályokat szűrjük, benzollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,37 g kristályos 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonilklorid-hidrokloridot kapunk. Tisztaság: (a termék alkoholízisével kapott észter NMR analízise alapján) 96,3%. 55 2. példa A (XII) képletű DL-vegyület előállítása. 60 a) 2,22 g DL-a-amino-p-hidroxi-benzil-penicillin-trietilaminsó és 15 ml dimetilformamid elegyéhez 1,3 g trietilamint, majd 1,08 g porított 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonilklorid-hidrokloridot adunk jéghűtés közben, majd a kapott elegyet 4 órán át keverjük. A kiváló csa-65 padékot szűrjük, dimetilformamiddal majd diklórme-4
