167852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív (+)-laktonok és (+)-tiolaktonok előállítására

5 167852 6 A találmányunk tárgyát képező eljárás 1. lépésében az (I) általános képletű dikarbonsavat vagy reakcióképes származékát (pl. savanhidridjét, észterét vagy halogenidjét) valamely optikailag aktív primer aminnal [pl. (R)-l-fenil-etil-aminnal vagy (lS,2S)-( + )-treo-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-l,3-propán-diollal] reagáltatjuk iners oldószer jelenlétében vagy anélkül. Iners oldószerként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt) vagy étereket (pl. dioxánt) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen bázikus anyag (pl. valamely tercier amin, mint pl. piridin, trietilamin, tri-n-butil-amin stb.) jelenlétében hajthatjuk végre. Amennyiben a reakciót oldószer nélkül végezzük el, ömledékben dolgozunk. Bizonyos esetekben előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakciót a (XII) általános képletű közbenső termék (mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott) képződéséig szerves oldószerben hajtjuk végre, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot megömlesztjük. A reakcióhőmérséklet tág határokon belül változhat és általában az oldószer forráspontján, illetve a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. Különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióban képződő vizet a rendszerből azeotrop úton eltávolítjuk. A reakció-idő a reaktánsoktól, a hőmérséklettől, az oldószertől és más tényezőktől függ. Amennyiben a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozunk, a reakció általában 1—20 óra alatt lejátszódik. A (II) általános képletű triont önmagában ismert és szokásos módszerekkel izolálhatjuk a reakcióelegyből. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a reakcióelegyet lehűtjük és a kiváló kristályokat leszűrjük. Amennyiben a (II) általános képletű trión lehűtésekor nem válik jól ki, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. Az 1. lépésnél a kitermelés közel kvantitatív. A 2. lépésben a (II) általános képletű triont fémhidriddel redukáljuk. A reakciót iners oldószerben végezhetjük el. Oldószerként pl. alkoholokat (pl. metanolt, etanolt, izopropanolt), étereket (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt), aromás aminokat (pl. piridint, pikolint stb.) amidokat (pl. N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot), vizet vagy a fenti oldószereknek vízzel képezett elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót — 60 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. A reakcióelegy bizonyos esetekben előnyösen szerves tercier aminokat (pl. trietilamint, N-metil-piperidint, N-metil-morfolint), szervetlen bázisokat (pl. nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot) vagy szervetlen sókat (pl. nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, kétbázisú nátriumfoszfátot, hárombázisú nátriumfoszfátot) is tartalmazhat. Fémhidrid-redukálószerként pl. alkálifémbórhidrideket (pl. lítiumbórhidridet, nátriumbórhidridet, káliumbórhidridet, kalciumbórhidridet); valamely alkálifémbórhidrid (pl. nátriumbórhidrid) és alumíniumklorid elegyét; alkálifémalkoxi-bórhidrideket (pl. nátrium-trimetoxi-bórhidridet), vagy alkálifém-alkoxi-alumíniumhidrideket (pl. nátrium-etoxi-alurníniumhidridet, lítium-etoxi-alumíniumhidridet stb.) alkalmazhatunk. Redukálószerként továbbá valamely fent említett fémhidrid (pl. nátriumbórhidrid) és bórtrifluorid reakciójával képezett diboránokat is felhasználhatunk. Amennyiben a redukciót viszonylag magasabb hőmérsékleten (pl. 0 C° és az alkalmazott oldószer forrás-5,, pontja közötti hőmérsékleten) végezzük el, a (III) általános képletű amid-alkoholt jó kitermeléssel kapjuk. Amennyiben viszonylag alacsonyabb hőmérsékleten (pl. — 60 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten) dolgozunk, jó kitermeléssel keletkezik a (XIII) általános képletű dión 10 (mely képletben R és R1

jelentése a fent megadott). A (XIII) általános képletű diontO C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten — általában szobahőmérsékleten — valamely fémhidriddel való kezeléssel könnyen a (III) általános képletű amid-alkohollá alakít-15 hatjuk. A (III) általános képletű amid-alkoholt vagy a (XIII) általános képletű diont önmagukban ismert módszerekkel könnyen izolálhatjuk a reakcióelegyből. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a reakcióelegyet szobahőmérséklet-20 nél alacsonyabb hőfokra lehűtjük, a fölös mennyiségű fémhidrid megbontása céljából savat adunk az elegyhez, majd a terméket vízzel kicsapjuk és összegyűjtjük. Más feldolgozás szerint a reakcióelegyet megfelelő oldószerrel kirázzuk, a kapott extraktból az oldószert eltávo-25 lítjuk, majd a terméket megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. Az eljárás 3. lépésében a (III) általános képletű amidalkoholt savas vagy lúgos körülmények között hidrolizáljuk. Előnyösen savas hidrolízist alkalmazunk, mint-30 hogy ekkor nem csak a (IV) képletű laktonhoz vezető gyűrűzárás játszódik le, hanem az optikailag aktív amin a savval sót is képez, mely az amin-komponens visszanyerése szempontjából kedvező. A hidrolízist szervetlen savak (pl. sósav, vagy hidrogénbromid) vagy szerves 35 savak (pl. ecetsav, hangyasav) felhasználásával hajthatjuk végre. Eljárásunk 4. lépésében a (IV) képletű laktont kívánt esetben megfelelő tiolaktonozó szerek segítségével (V) képletű tiolaktonná alakítjuk. E célra pl. alkálifém-40 hidrogénszulfid és széndiszulfid elegyét vagy foszforpentaszulfid és imidazol elegyét alkalmazhatjuk. A fenti eljárás egyik foganatosítási módja szerint az alkálifém-hidrogénszulfidot (pl. nátrium- vagy káliumhidrogénszulfidot) poláros oldószerben (pl. N,N-dimetil-45 -formamidban, N,N-dirnetil-acetamidban, tetrametilkarbamidban, hexametil-foszforsavtriamidban, szulfolánban) oldjuk, majd — vízmentes nátriumszulfát, vízmentes magnéziumszulfát vagy molekulaszita felett történő szárítás után — az alkálifém-hidrogénszulfidhoz 50 szobahőmérsékleten ekvaioláris mennyiségű vagy kis feleslegben vett széndiszulfidot adunk. Ezután hozzáadjuk a (IV) képletű laktont és a reakcióelegyet néhány órán át 100—150 C°-on melegítjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyhez híg sósavat adunk, 55 majd megfelelő oldószerrel (pl. etilacetáttal vagy toluollal) extraháljuk. Az extraktot vízzel vagy híg sósavval mossuk, vízmentes magnéziumszulfát, vagy más hasonló szer felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot megfelelő oldószerrel (pl. éterrel vagy n-hexánnal stb.) 60 kezeljük. Az (V) képletű tiolaktont jó kitermeléssel kapjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a fenti extraktot híg sósavval és cinkporral, vagy ecetsavval és cinkporral kezeljük rövid ideig; ekkor az (V) képletű tiolaktont jobb kitermeléssel és nagyobb tisztaságban 65 nyerjük. 3