167852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív (+)-laktonok és (+)-tiolaktonok előállítására
3 767852 4 ben a (IV) képletű optikailag aktív lakton keletkezik. A (IV) képletű laktont ezután az (V) képletű optikailag aktív tiolaktonná alakítják, pl. oly módon, hogy a (IV) képletű vegyületet N,N-dimetil-formamidban vagy N,N-dimetil-acetamidban tiolaktonozó szerrel — azaz a laktonnak tiolaktonná való átalakítására képes ágenssel (pl. káliumtioacetáttal) — reagáltatják. A kapott (V) képletű vegyületet az A- vagy B-módszerrel dbiotinná alakítják. A C-módszer — mint már említettük —• az A- és B-módszerhez viszonyítva azzal az előnnyel jár, hogy a d-biotinhoz vezető szintézis-út korábbi szakaszában végrehajtott optikai rezolválással optikailag aktív közbenső terméket állítanak elő. A C-módszer hátránya azonban, hogy költséges optikailag aktív vegyület (pl. efedrin vagy koleszterin) alkalmazását teszi szükségessé. További hátrány, hogy a (VI) képletű dikarbonsavanhidridet közbenső termékként izolálni kell és kellemetlen, nehezen kezelhető ágensek (pl. káliumtioacetát) alkalmazására van szükség. A C-módszer tehát nem tekinthető iparilag kielégítő eljárásnak. Elmélyült kutatómunka eredményeként javított eljárást dolgoztunk ki a d-biotin előállítására, mely az ismert eljárások — különösen a C-módszer — hátrányait kiküszöböli és a (IV) képletű laktont valamint az (V) képletű tiolaktont optikailag aktív formában, könnyen és gazdaságosan, jó kitermeléssel és nagy tisztaságban teszi hozzáférhetővé. A találmányunk tárgyát képező eljárást a B. reakciósémán tüntetjük fel (a képletekben R és R1 jelentése a következő bekezdésben megadott). Találmányunk tárgya eljárás (XV) általános képletű optikailag aktív ( + )-laktonok és ( + )-tiolaktonok előállítására (mely képletben R jelentése benzil-csoport, s a két gyűrű cisz-helyzetben kapcsolódik és W jelentése—O—vagy—S—) az (I) képletű cisz-vegyületből(mely képletben R jelentése a fenti) kiindulva, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű visz-dikarbonsavat (ahol R jelentése a fent megadott) vagy egy reakcióképes származékát valamely R1NH 2 általános képletű optikailag aktív primer aminnal reagáltatjuk, [mely képletben R1 jelentése A,—CH— vagy A 2 —CH—CH— R10 OH Rn általános képletű csoport; A1 jelentése fenil-, naftil-, tienil- vagy furil-csoport; R10 jelentése kis szénatomszámú alkil-, fenil-(kis szénatomszáműl-alkil- vagy naftil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport; A2 jelentése adott esetben rövidszénláncú alkil-, nitrovagy metilszulfonil-csoporttal helyettesített fenilvagy naftil-csoport vagy helyettesítetlen tienil- vagy furil-csoport; Rn jelentése kis szénatomszámú alkil-, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-, naftil-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport] egy kapott (II) általános képletű triont (mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott) — adott esetben egy (XIII) általános képletű dionon keresztül (mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott) — redukálunk, egy kapott (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott) hidrolizálunk, majd kívánt esetben a kapott, a (XV) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) képletű laktont (ahol R jelentése a fent megadott) a (XV) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V) képletű tiolakton (mely képletben R jelentése a fent megadott) előállítására egy alkálifémhidrogénszulfiddal és széndiszulfiddal vagy foszforpentaszulfiddal és imi-5 dazollal reagáltatjuk. A fenti eljárás során a (II) általános képletű trión fémhidrides redukciója sztereo-szelektíven és sztereospecifikusan játszódik le és optikailag aktív (III) általános képletű amid-alkoholt szolgáltat. A (III) ál-10 talános képletű amid-alkohol hidrolízisével ugyancsak optikailag aktív (IV) képletű laktont kapunk. A (II) általános képletű trión redukciójakor két diasztereomer képződése várható; ezzel szemben azt találtuk, hogy túlnyomórészt — vagy bizonyos esetekben 15 kizárólag — az egyik enantiomer keletkezik. így pl. az R helyén benzil-csoportot és R1 helyén (R)-l-fenil-etil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű trión nátriumbórhidriddel 95%-os etanolban történő redukciójakor a megfelelő (III) általános képletű amid-alko-20 holt kb. 30%-os optikai kitermeléssel (asszimmetrikus kitermelés) kapjuk és a termék vizes izopropanolból végrehajtott átkristályosításakor optikailag tiszta terméket kapunk, a (II) általános képletű trionra számított 50—55%-os kitermeléssel. A kapott (III) általános kép-25 létű optikailag aktív amidalkohol [R jelentése benzilcsoport és R1 jelentése (R)-l-fenil-etil-csoporfJ savas hidrolízisekor kvantitatív kitermeléssel keletkezik a megfelelő, optikailag tiszta (IV) képletű lakton. Amennyiben egy R helyén benzil-csoportot és R1 helyén (1S,2S)-30 -(+)-treo-l-(p-nitro-fenil)-l,3-dihidroxi-propil-2-csoportot tartalmazó (II) általános képletű triont nátriumbórhidriddel 95%-os etanolban redukálunk, a megfelelő (III) általános képletű amid-alkoholt 75—80%-os optikai kitermeléssel kapjuk, majd izopropanolos átkristá-35 lyosítás után 60—65%-os kitermeléssel optikailag tiszta terméket nyerünk. A kapott (III) általános képletű optikailag aktív amid-alkohol [R jelentése benzil-csoport és R1 jelentése (lS,2S)-(+)-l-treo-l-(p-nitrofenil)-l,3--dihidroxi-propil-2-csoport] sósavas hidrolízisekor kvan-40 titatív kitermeléssel keletkezik a megfelelő (IV) képletű optikailag tiszta lakton és egyidejűleg az (1S,2S)-(+)-treo-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-l,3-propán-diolt jó kitermeléssel (azaz 90% feletti kitermeléssel) visszanyerjük. 45 A (IV) képletű laktonnak a megfelelő (V) képletű tiolaktonná történő átalakítása tiolaktonozó ágensekkel könnyen elvégezhető. E célra pl. egy alkálifémhidrogénszulfid (pl. nátrium- vagy káliumhidrogénszulfid) és széndiszulfid elegyét, vagy foszforpentaszulfid és imid-50 ázol elegyét alkalmazhatjuk. Megjegyezzük, hogy az optikailag aktív (IV) képletű lakton a 3-helyzet epimerizációja nélkül alakítható át az (V) képletű tiolaktonokká. Az eljárás előnye, hogy a fenti, egyszerű, könnyen beszerezhető és olcsó vegyületek alkalmazhatók tiolak-55 tonozó ágensként. A találmányunk szerinti eljárás — mint arra már utaltunk — ún. „asszimetriás szintézis"-t alkalmaz, melynek során a (IV) képletű lakton és az (V) képletű tiolakton jó kitermeléssel, komplikált és nehézkes opti-60 kai rezolválási műveletek alkalmazása nélkül állítható elő. Minthogy e vegyületek a biotin és rokon származékok (pl. oc-dehidro-biotin és a-metil-detio-biotin) szintézisének fontos kulcs közbenső termékei, találmányunk előnyös eljárást biztosít a fenti vegyületek optikailag 65 aktív formáinak előállítására. 2
