167852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív (+)-laktonok és (+)-tiolaktonok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VI. 22. (STJ—821) Japán-beli elsőbbsége: 1972. VI. 22. (63032/72) 1973. III. 23. (33912/73) Közzététel napja: 1975. VII. 28. Megjelent: 1977. IV. 30. 167852 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/04 99/06 Feltalálók: AOKI Yasuhiko vegyész, Osaka, SUZUKI Hiroyuki vegyész, Hyogo, AKIYAMA Hisao vegyész, Hyogo, OKANO Shigeru vegyész, Hyogo, Japán Tulajdonos: Sumitomo Chemical Company Limited, Osaka, Japán Eljárás optikailag aktív (+)-laktonok és (+)-tiolaktonok előállítására i Találmányunk a biotin-szintézisnél felhasználható közbenső termékek új előállítására vonatkozik. A biotin (más nevén H-vitamin) biológiailag értékes anyag, mely növekedésserkentő hatással rendelkezik, valamint a dermatózis esetében megelőző és gyógyító 5 hatást fejt ki. A d-biotin előállítására S. A. Harris és tsai dolgoztak ki eljárást, melynek során előbb dl-biotint készítenek és ezt 1-arginin felhasználásával az optikailag aktív antipódokra szétválasztják. [J. Am. Chem. Soc. 66, 1756 10 (1944); ibid., 67, 2096 (1945)]. A módszer azonban nagyon körülményes, nehézkes és nagy veszteségekkel végezhető csak el. M. W. Golsbeerg és tsai módszere szerint a d-biotint egy optikailag aktív közbenső termék alkalmazásával 15 állítják elő (2.489.232, 2.489.233, 2.489.235, 2.489.236, 2.489.238, 2.519.720, és 2.579.682 sz. amerikai szabadalmi leírások; a továbbiakban ezt az eljárást „A-módszer"-nek nevezzük). Az A-módszer szerint tiofániumhalogenidet a d-kámforszulfonsav valamely sójával rea- 20 gáltatnak és a diasztereomer sópárt frakcionált kristályosítással szétválasztják; a kapott 1-tiofánium-d-kámforszulfonát [(XIV) általános képletű vegyület] a d-biotin prekurzora. M. Murakami és tsai javított eljárást javasoltak a dl- 25 -biotin előállítására (31669/1970,37775/1970,37776/1970 és 3580/1971 sz. japán szabadalmi leírások; a továbbiakban ezt az eljárást „B-módszer"-nek nevezzük). A javítás lényege a következő: a dl-l,3-dibenzil-hexahidro-tieno-[3,4-<i]imidazol-2,4-dion [ez az (V) képletű vegyü- 30 let] 4-helyzetébe 4-karboxi-butil-csoportot visznek be, úgy hogy az olcsón beszerezhető 1,4-dihalogén-magnézium-butánnal reagáltatják az (V) képletű vegyületet, majd a terméket széndioxidos kezeléssel a dl-biotin (IX) általános képletű közbenső termékévé alakítják. Az A- és B-módszerrel kapcsolatban M. Gerecke és tsai javított eljárásról számoltak be, melynek során a d-biotint az optikailag aktív (V) képletű vegyület felhasználásával állítják elő; ez utóbbit a d-biotin-szintézis korábbi szakaszában végrehajtott optikai rezolválással készítik [Helv. Chim. Acta 53, 991 (1970)]. Ezt az eljárást a továbbiakban „C-módszer"-nek nevezzük. A fenti eljárást az A. reakció-sémán tüntetjük fel. A képletekben R jelentése benzil-csoport; R1 jelentése koleszteril- vagy ciklohexil-csoport; R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és R3 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport. Az (I) általános képletű dikarbonsavból előállított (VI) képletű anhidridet valamely alkohol-vegyülettel (pl. ciklohexanollal) történő reagáltatással a (VII) általános képletű 2-oxo-imidazolidin-4,5-dikarbonsav-monoészterré alakítják. A (VII) általános képletű vegyület efedrinnel történő rezolválásával a (Vila) általános képletű optikailag aktív monoésztert képezik. A (Vila) általános képletű optikailag aktív vegyület oly módon is előállítható, hogy a (VI) képletű vegyület és valamely optikailag aktív alkohol-komponens (pl. koleszterin) reakciójakor képződő trietilamin-sóját rezolválják. A (Vila) általános képletű optikailag aktív vegyületet lítiumbórhidriddel redukálják, mikoris gyűrűzárás köz-167852 1
