167847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminokarbonil-azepin és -fentiazin származékok előállítására
5 167847 6 kapott oxiránt ammóniával reagáltatjuk Steck E. A. módszere szerint [J. A. Chem. Soc. 70, 4063 (1948)]. Az ismertetett eljáráson kívül valamely I általános képletű vegyületet oly módon is előállíthatunk, hogy egy IV általános képletű vegyületet, ahol A, R és Rt jelentése a fenti, ammóniával reagáltatunk, majd a kapott V általános képletű vegyületet, ahol A, R és RL jelentése a fenti, egy VI általános képletű vegyülettel, ahol R2 és R 3 jelentése a fenti, Hal jelentése klóratom, bróm- vagy jódatom, reagáltatjuk, vagy a kapott V általános képletű vegyületet epiklórhidrinnel kezeljük, majd a kapott VII általános képletű vegyületet egy VIII általános képletű vegyülettel, ahol R2 és R 3 jelentése a fenti, reagáltatjuk. A találmány szerinti vegyületekkel rokon vegyületeket ismertet a 2 948 718 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás. E vegyületek görcsoldó hatással rendelkeznek és antiepileptikumként nyernek alkalmazást. A vegyületek —CO—NRXR 2 oldalláncot tartalmaznak. Kémiai analógokat ismertet az 1 124 501 számú NSZK-beli szabadalmi leírás is. E vegyületek helyiérzéstelenítő hatásukkal tűnnek ki. E vegyületek —CO— —CnH 2n —NRjR 2 szerkezetű oldalláncot tartalmaznak. Az I általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag alkalmas sói értékes farmakológiai és terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen jelentős e vegyületeknek kardiovaszkuláris hatása, többek között a vegyületek antiaritmiás tulajdonságai. A vegyületeket a humán vagy az állatgyógyászat terén alkalmazzuk. A vegyületek hatásosak a szívműködési rendellenességek, különösen a digitálisz intoxikáció okozta szívritmuszavarok vagy a miokardiális infarktus esetében. A vegyületek hatásosak továbbá az angina pectoris kezelésére. A találmány szerinti vegyületeknek a szívszabályozásban kifejtett hatását érzéstelenített kutyákon vizsgáltuk. Az állatoknak intravénásán 30 mg/kg dózisban pentobarbitalt adtunk be. A kísérletek során az elektrokardiogram D2 derivátját vettük fel. A kísérleti állatoknak intravénásán 0,05 mg/ kg dózisban ouabint adtunk be. 15 percenként további 0,01 mg/kg dózisú ouabint adagoltunk mindaddig, amíg legalább 15 percig tartó tachikardia lépett fel. Ehhez általában 0,070 mg/kg dózis szükséges. Ezt követően fecskendeztük be intravénásán a találmány szerinti vizsgálati anyagot. Az állatcsoportoknak 0,5 és 2 mg/kg közötti növekvő mennyiségű dózist adtunk be és megállapítottuk a normális szinuszritmus helyreállításához szükséges dózis értékét. A normális szívritmus helyreállításához általában 2 mg/kg dózis elegendőnek bizonyult. A hatás 15 perc—1 óra hoszszat tart. A találmány szerinti vegyületek akut toxicitását 18—22 g-os egereken (Charles River törzs) vizsgáltuk. A vizsgálati anyagot növekvő dózisban intravénásán vagy intraperitoneálisan adtuk be. A legnagyobb dózis értéknél az állatok elpusztultak. Az intravénásán beadott vegyületek letalis dózis értéke 20—50 mg/kg között van. Az intraperitoneálisan beadott vegyületek letalis értéke 100 mg/kg-nak bizonyult. A találmány szerinti vegyületeket vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóikat megfelelő vivő és segédanyagok alkalmazásával gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyászati készítményeket orális, parenterális, perkutan, szublinguális vagy rektális alkalmazásra ké-5 szítjuk el. Ehhez képest injekciós oldatot, szuszpenziót, tablettát, drazsét, kapszulát, cseppeket, oldatot vagy granulált port állíthatunk elő. A napi dózis függ a beadás módjától, a beteg korától és állapotától. A dózis általában 5—500 mg között változik. Ezt a mennyiséget 10 egy vagy több adagban adhatjuk be. Az egyes dózisok 1—500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják. I5 1. példa 5-[3'-(N-benzil-N-izopropil)-amino-2-hidroxi-propil-aminokarbonil]-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin és e vegyület hidroklorid sója. 20 5,2 g 3-(N-benzil-N-izopropil)-amino-2-hidroxi-l-aminopropánt oldunk fel 30 ml benzolban, majd az oldatot lassan 6 g 10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepinil-5-karbonilkloridnak 30 ml benzollal készült oldatához (amit a 2 794 832 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítunk elő) adjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 5 óra hosszat hőkezeljük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtve 100 ml vizes sósav-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot benzollal mossuk, majd nátriumkarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk. 5-[3'-(N-benzil-N-izopropil)-amino-2-hidroxi-propil-aminokarbonil]-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin vá-,, lik ki, amit szűréssel különítünk el. A csapadékot éterben oldjuk, majd az oldatot sósav feleslegével telítjük. Az addíciós sót szűréssel elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. 7,6 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Hozam: 68%. Op.: 180—181 °C. 2. példa 5-[3'-(N-izopropil)-amino-2-hidroxi-propil-aminokarbo-45 nil]-10,ll-dihidro-5H-dibenzrb,f]azepin és e vegyület sósavas sója. Az 1. példában leírt eljárást alkalmazva és 3-(N-izopropil)-amino-2-hidroxi-l-aminopropánból és 10,11--dihidro-5H-dibenz[b,f]azepinil-5-karbonilkloridból ki-50 indulva a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kapott anyagot acetonitrilből kristályosítjuk át. A fehér kristályok olvadáspontja 202 °C. Hozam: 62%. 55 3. példa 5-[3'-(N-terc-butil)-amino-2-hidroxi-propil-aminokarbonil]-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin és e vegyület sósavas sója. 60 Az 1. példa szerint eljárva és kiindulási anyagként 3-(N-terc-butil)-amino-2-hidroxi-l-aminopropánt és 10,1 l-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepinil-5-karbonilkloridot alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk. A fehér kristályok olvadáspontja 249—250 °C. Hozam: 65 62%. 3
