167838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-etil-1,2,3,4,5,6,7,12b-oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin- 1-karbaldehid előállítására
5 167838 6 szerben, például ciklusos vagy nyílt láncú éterben, mint a dioxán, feloldjuk, és ehhez az oldathoz hozzáadjuk egy bázisos kondenzálószer, például alkálihidrid, alkálialkoholát vagy alkáliamid, előnyösen nátrium-bisz-trimetilszililamid, például benzollal készült oldatát, és például szobahőmérsékleten, iners gázatmoszférában, például nitrogéngáz atmoszférában keverjük. A feldolgozáshoz a reakciókeveréket például vízzel mossuk. A VII képletű vegyületet a szárazra párolt szerves fázisból különítjük el. A VII képletű vegyület, valamint ennek d-vinkaminná való átalakítása ismert. A dl-vinkamint a d-vinkamin előállításával analóg módon, az la és Ib képletű racemát kiindulási vegyületként való felhasználásával az la képletű vegyület helyett, állíthatjuk elő. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem írjuk le, ismertek vagy ismert módon, illetve az itt leírtakkal analóg módon vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg, és nem korrigáltak. 1. példa (lRS,12bSR)-l-Etil-l,2,3,4,5,6,7,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbaldehid (I képletű racém cisz- és racém transz-vegyület) a) Az la, Ib, Ic és Id képletű vegyületek keveréke 0,17 g 3,4-dihidro-9H-pirido[3,4-b]indol, 0,114 g trifluorecetsav, 0,193 g 2-etil-5-bróm-pentanál és 8 ml hexametilfoszforsav-triamid keverékén 8 napig 25c -on gyenge nitrogéngázáramot vezetünk keresztül. Ezután az oldatot metilénklorid és víz keverékével kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 30 g kovasavgélen benzol és etilacetát 3 : 1 arányú elegyével szűrjük. A szüredék bepárlása után olajos maradékként az (lRS,12bRS) -l-etil-l,2,3,4,5,6,7,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbaldehid(azlb és Ic képletű transz-vegyületek racemátja) és (lRS,12bSR)-l-etil-l,2,3,4,5,6,7,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbaldehid (az la és Ib képletű cisz-vegyületek racemátja) 1: 1 arányú keverékét kapjuk. Kitermelés: 15—30%. b) Az Ic és Id képletű transz-vegyületek racemátja 1,1 g fenti keveréket és 0,743 g p-toluolszulfonsavhidrátot feloldunk 27 ml forró dioxánban. Az oldat lehűtésekor az (lRS,12bRS)-l-etil-l,2,3,4,5,6,7,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbaldehid-p-toluolszulfonát (op. 132—135°, az Ic és Id képletű transz-vegyületek racemátja) kikristályosodik (kitermelés: 60—80%), amelyet kiszűrünk, és 13 ml dioxánban 45 percig argonatmoszférában visszafolyatás közben forralunk. így az Ic és Id képletű transz-vegyületek részben átalakulnak la és Ib képletű cisz-vegyületekké. Az oldat lehűtésekor a változatlan (lRS.nbRSJ-l-etil-l^.S^.S.őJ.nb-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbaldehid-p-toluolszulfonát kikristályosodik (az Ic és Id képletű transz-vegyület racemátja, op.: 132—135°). c) Az la és Ib képletű cisz-vegyületek racemátja Az egyesített, az la és Ib cisz-vegyületeket tartalmazó anyalúgokat bepároljuk, és a maradékot metilénklorid-5 dal és vizes káliumkarbonát-oldattal kirázzuk. A metilénkloridos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot éterből kristályosítva tiszta (lRS,12bSR)-l-etil-l,2,3,4,5,6,7,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbaldehidet kapunk (az la és Ib 10 képletű cisz-vegyületek racemátjai). Olvadáspontja 149—153°. Kitermelés: 50—70%. A kiindulási anyagként használt 2-etil-5-brómpentanált a következő módon állíthatjuk elő: 15 a) 2-Etil-4-pentenál-dimetilacetál 44,8 g 2-etil-4-pentenál, 11,2 g p-toluolszulfonsav-monohidrát, 55 g ortohangyasav-trimetilészter és 50 ml metanol keverékét 16 óra hosszat 25°-on keverjük, 20 majd pentán hozzáadása után telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A nátriumszulfáton szárított pentános oldatot bepároljuk, és az olajos maradékot benzolban oldva 110 g kovasavgél oszlopon szűrjük. A szüredéket bepárolva színtelen olajos maradék-25 ként 2-etil-4-pentenál-dimetilacetált kapunk. b) 2-Etil-5-bróm-pentanál-dimetilacetál 51,3 g 2-etil-4-pentenál-dimetilacetálnál 400 ml tetra-30 hidrofuránnal készült oldatához 0°-on keverés közben argon — atmoszférában hozzácsepegtetünk 120 ml, tetrahidrofuránnal készült n boránoldatot, majd 30 percig 0°-on, ezután 30 percig 25°-on keverjük. 1 ml metanol hozzáadása után jeges hűtés közben egyszerre hozzácse-35 pegtetünk 57,3 g brómot és metanollal készült 78 ml 5 n nátriummetilát-oldatot oly módon, hogy a lombik tartalma mindvégig enyhén sárgás színű, és hőmérséklete nem emelkedik 5° fölé. Ezután a reakciókeverékhez pentánt adunk, és 2 n káliumkarbonát-oldattal kirázzuk. 40 A nátriumszulfáton szárított pentános oldatot bepárolva olajos maradékként 2-etil-5-bróm-pentanál-dimetilacetált kapunk, amelyet 600 g kovasavgélen benzollal kromatografálva tisztítunk. 45 c) 2-Etil-5-bróm-pentanál 8 g 2-etil-5-bróm-pentanál-dimetilacetálnak 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 80 ml 3 n vizes perklórsav hozzáadása után 30 percig keverjük, ezután szilárd 50 nátriumhidrogénkarbonát felesleget adunk hozzá, és metilénkloriddal kirázzuk. A nátriumszulfáttal szárított metilénkloridos oldatot bepárolva olajos maradékként 2-etil-5-bróm-pentanált kapunk, amelyet 0,1 Torr nyomáson desztillálunk. Forráspontja 0,1 Torr nyomáson 55 51—54°. 2. példa 60 (lR,12bS)-l-Etil-l,2,3,4,5,6,7,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbaldehid (la képletű vegyület) 0,39 g (lRS,12bSR)-l-etil-l,2,3,4,5,6,7,12b-oktahidro--indolo[2,3-a]kinolizin-l-karbaldehidnek 4 ml etanollal 65 készült oldatát 0,185 g d-almasav hozzáadása után 3
