167838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-etil-1,2,3,4,5,6,7,12b-oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin- 1-karbaldehid előállítására
3 167838 4 iners szerves oldószerben, így ciklusos vagy nyílt szénláncú éterben, mint a dioxán, tetrahidrofurán, N,N-dimetilformamidban, acetonitrilben stb. melegítés közben izomerizáljuk. Lehűtéskor az alkalmazott só oldhatóságától függően valamelyik enantiomerpár sója kikristályosodik. Az így kapott I képletű racém cisz-, illetve transzmódosulatoknak antipódjaikra való szétválasztását a fent leírt módon végezhetjük; például az I képletű vegyület racém cisz-módosulatát például optikailag aktív almasavval kezelve az antipódok, az la képletű (lR,12bS)-vegyület és az Ib képletű (lS,12bR)-vegyület például d-hidrogénmalátként frakcionált kristályosítással szétválasztható. Analóg módon választhatjuk szét az Ic és Id képletű vegyületeket. Ezzel a módszerrel lehetséges egy meghatározott sztereoizomer, azaz az la, Ib, Ic vagy Id képletű vegyületek egyikének a másik három sztereoizomerből való előállítása. A III általános képletű vegyületek újak, és 2-etil-4--pentenálból kiindulva állíthatók elő. Ezt az eljárást például úgy végezhetjük, hogy a 2-etil-4-pentenált először acetáljává alakítjuk át, ezt az acetált diboránnal reagáltatjuk, a reakcióterméket halogénnel a III általános képletű vegyület megfelelő acetáljává alakítjuk, amelyet a továbbiakban röviden III-acetálként jelölünk, és ebből az acetálcsoportokat savval ismét lehasítjuk. Az acetálok előállítására például a 2-etil-4-pentenált kevés szénatomos alkanolok, például etanol, metanol vagy etilénglikol ortohangyasav-észterével savas kondenzálószer, például ásványi savak, mint a sósav, szerves savak, mint a szulfonsavak vagy ezeknek a savaknak gyenge bázisokkal alkotott sói, mint ammóniumsói jelenlétében iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban reagáltatjuk. Ezt az olefines acetált diboránnal, majd ezt követően egy halogénnel úgy reagáltatjuk, hogy az acetált iners szerves oldószerben, például éterben, mint a tetrahidrofurán vagy dioxán, előnyösen iners gázatmoszférában például nitrogén- vagy argongáz alatt, diboránnal alacsony hőmérsékleten, előnyösen —10 és 30 C° között reagáltatjuk, és a kapott reakcióterméket a halogénnel erős bázis, például alkálialkoholát, mint a nátriummetilát, vagy alkálihidroxid, mint a nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében reagáltatjuk. A halogénezést előnyösen alacsony hőmérsékleten, például — 5 és 10 C° között végezzük. Brómozáshoz például előnyösnek bizonyult a brómmal való reakció nátriummetilát-oldat jelenlétében, a jódozáshoz pedig a jód nátriumhidroxidoldat jelenlétében előnyös. A IH-acetáloknak a III általános képletű vegyületekké való hasítását ismert módon végezhetjük, például vizes savakkal, mint az ásványi savak, így perklórsav, adott esetben iners, vízzel elegyedő szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban. Egy másik végrehajtási mód szerint az olefines acetálnak diboránnal való reakciója után kapott reakcióterméket higanysóval, például higanyacetáttal reagáltatjuk és a képződött vegyületet halogénnel kezeljük. Természetesen a brómot ismert módon kicserélhetjük jóddal, például a III általános képletű brómvegyületet alkalmas iners szerves oldószerben, előnyösen acetonban fémjodiddal, például káliumjodiddal reagáltatjuk. Az I képletű vegyület értékes, mivel például kiindulási vegyületként használható sokféle szerves vegyület, például gyógyhatású vegyületek előállításához. így az la képletű vegyületből d-vinkamin, illetve szár-5 mazékai, és a racemátból, azaz la és Ib képletű vegyületből, valamint az azokká átalakított Ic és Id képletű vegyületből dl-vinkamin és származékai állíthatók elő. A vinkamin a Vinca minor L. főalkaloidja, és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóival együtt 10 gyógyszerként, például magas vérnyomás kezelésére alkalmazható. A d-vinkamint például úgy állíthatjuk elő, hogy az la képletű vegyületet egy IV általános képletű vegyület — ebben a képletben R^ és R2 kevés szénatomos alkil-15 csoportot jelent — alkálisójával reagáltatjuk, a kapott V általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű — VI általános képletű vegyületté — ebben a képletben Rj a fenti jelentésű — hidrogénezzük, ezt VII képletű vegyületté ciklizáljuk, amely 20 ismert módon d-vinkaminná alakítható. A következőkben közelebbről megvilágítjuk a d-vinkaminnak az la képletű vegyületből történő előállítását. A IV általános képletű vegyület alkálifémsóját úgy 25 állíthatjuk elő, hogy egy VIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek, és R3 kevés szénatomos alkoxicsoportot, di(kevés szénatomos)alkilamino-csoportot vagy telített nitrogénatomot tartalmazó és a nitrogénatomon keresztül szénatom-30 hoz kapcsolódó heterociklust jelent — iners szerves, előnyösen poláris oldószerben, például dimetilszulfoxidban, alifás karbonsavak amidjaiban, mint az N,N-dimetilformamid, erős bázisos kondenzálószerrel, például alkálifémamiddal, mint a nátriumamid, alkáli-35 fémalkoholáttal, mint a kálium-terc-butilát vagy nátriummetilát, kezelünk. A IV általános képletű vegyület alkálifém sójának így kapott oldatához hozzáadjuk az la képletű vegyületet, adott esetben oldott alakban, például ugyanabban 40 az oldószerben, amelyben a IV általános képletű vegyület sója van. A reakciókeveréket körülbelül 50—120 C°-on melegítjük, előnyösen iners gázatmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában, a reakció befejeződése után besűrítjük és feldolgozzuk, például 45 szerves oldószerrel, például klórozott alifás szénhidrogénnel, mint a metilénklorid és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisból az V általános képletű vegyületet ismert kémiai módszerek segítségével elválaszthatjuk, és tisztíthatjuk. 50 Az V általános képletű vegyületnek a VI általános képletű vegyületté való lüdrogénezését katalitikusan, például palládiumkatalizátor jelenlétében, és iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, mint az etanol, például atmoszférikus nyomáson és szoba-55 hőmérsékleten végezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és szárazra pároljuk. Az így kapott VI általános képletű vegyületet ismert módon feldolgozhatjuk vagy tisztítás nélkül közvetlenül átalakíthatjuk a VII képletű vegyületté. 60 A VI általános képletű vegyületek közül ismert az a vegyület, amelynek képletében R, metilcsoportot jelent. A VI általános képletű vegyületeknek VII képletű vegyületté való ciklizálását például úgy végezzük, hogy 65 a VI általános képletű vegyületet iners szerves oldó-2
