167791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-delta-CEF-3EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
13 167791 14 15. példa 7ß- (2-Tienil-acetamido) -1 -detia-1 -metilén-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 50,8 mg 7ß-amino-l-detia-l-metilen-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 6 ml 67 %-os vizes acetonnal készített oldatához jeges hűtés közben 33,6 mg nátriumhidrogénkarbonátot, majd 26,8 \x\ 2-tienil-acetilkloridot adunk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd az acetónt lepároljuk, és a vizes maradékot 10 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal hígítjuk. Az oldatot 3 X10 ml metilénkloriddal mossuk, majd 2,5 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A savas fázist 3 X10 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott 52 mg nyers terméket 2 X2 ml vízmentes éterrel eldörzsöljük. 27 mg fehér, amorf, porszerű 7ß-(2-tienil-acetamido)-1 -detia-1 -metilén-3 -acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum (D6 -aceton): 8 =2,03 (s, OCOCH 3 ), 3,89 (s, NCOCH2 ), 5,50 (N—CH—C, q, J x H5,5 cps, J2 = 9 cps), 4,97 (AB—q, CH 2 OAc), 8,00 (d, NH, J=9cps). IR-spektrum (Nujol): X =5,70 (ß-Iaktam C =0), 5,80 (COOH és OCOCH3). 16. példa 7ß- (2-Tienil-acetamido) -1 -detia-1 -metilén-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása 19 mg 7ß-(2-tieru'l-acetamido)-l-detia-l-metilen-3-aceoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 2 ml desztillált vízzel készített szuszpenziójához 4,10 mg nátriumhidrogénkarbonátot adunk, és a kapott oldatot fagyasztva szárítjuk. Fehér, babszerű nátriumsót kapunk. NMR-spektrum (D2 0): S =2,07 (s, OCOCH3), 3,90 (s, CCH2 CONH), 5,28 (d, J =5 cps, N—CH—C =0), 4,80 (AB—q, CH2 OAc). IR-spektrum (Nujol): X =5,67 (ß-laktam C =0), 5,73 (OCOCH3), 5,98 (HN—C =0), 6,22 (COCT). UV-spektrum (H2 0): X max =238 (e =320), 255 (s =261). 17. példa 7ß-Amino-l -detia-1 -metilén-3-acetoximetil-cef-3-em-4--karbonsav-benzilészter előállítása 18 mg 7ß-azido-l-detia-l-metilen-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter 0,5 ml vízmentes kloroformmal készített oldatához jéghűtés közben, nitrogénatmoszférában 14 fjt.1 vízmentes trietilamint adunk. Az oldatba keverés közben, lassú ütemben kénhidrogén-gázt vezetünk. Azonnal kolloid, sárga csapadék válik ki. 5 perc elteltével a gázbevezetést megszüntetjük, és az oldoszertleparoljuk.7ß-Amino-l-detia-l-metilen-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-metilésztert kapunk. NMR-spektrum (CDC13 ): 8 =2,03 (s, OCOCH3), 4,64 (d, J=5,5 cps, N—CH—C=0), 4,90 (AB—q, CH2 OAc), 5,22 (s, CH 2 Ph), 7,33 (s, aromás protonok). IR-spektrum (film): X =2,86 (NH2), 5,65 (ß-laktam C =0), 5,71 (OCOCH3és COOCH 2 Ph). 18. példa 7ß-{2-Tienil-acetamido) -1 -detia-1 -metilén-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter előállítása 5 17,5 mg 7ß-amino-l-detia-l-metüen-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilésztert nitrogénatmoszférában 2 ml vízmentes metilénkloridban oldunk, és az oldathoz 7 [xl vízmentes trietilamint és 5,8 [ú tienil-acetil-10 kloridot adunk. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 ml metilénkloriddal hígítjuk, és 2 X4 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Nyers 7ß-(2 15 -tienil-acetamido)-l-detia-l-metilén-3-acetoximetil-cef-3 -em-4-karbonsav-benzilésztert kapunk, amelyet preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton, szilikagél adszorbensen tisztítunk. NMR-spektrum (CDC13 ): 8 = 1,95 (s, OCOCH 3 ), 3,75 20 (s, C—CH2 — CON), 4,94 (AB—q, CH2OAc), 7,03 (fenil-gyűrű protonjai). IR-spektrum (film): X = 5,62 (ß-laktam-gyüru C .=O), 5,70 (OCOCH3 és COOCH2Ph), 5,97 (HN—C =0). 19. példa 7a-Metoxi-7ß- (2-tienil-acetamido) -3-karbamoiloximetil-1 -detia-1 -metilén-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 30 A) lépés: 7-Benzaldimino-7-bróm-l-detia-l-metilén-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter 527 mg 7ß-benzaldimino-l-detia-l-metilen-3-acetoxi-35 metil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, —78 C°-os oldatához nitrogénatmoszférában 0,435 ml 2,3 mólos feniUítium-oldatot adunk. A reakcióéi egyet 5 percig —78 C°-on keverjük, majd 0,2 g N-bróm-szukcinimid 3 ml víz-40 mentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 0 C°-ra hagyjuk melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 30 ml metilénkloridban oldjuk. Az oldatot pH = 7 értékű foszfátpuffer-oldattal 45 és vízzel mossuk, szárítjuk, és körülbelül 12 ml végtérfogatra bepároljuk. Ezt az oldatot közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. B) lépés: 7-Benzaldimino-7a-metoxi-l-detia-l-meti-lén-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-50 -benzilészter 0,2 g ezüstoxid 20 ml metanollal készített szuszpenziójába 10 perc alatt becsepegtetjük az A lépésben kapott oldatot. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük, majd az ezüstsókat kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 55 A maradékot benzolban oldjuk, pH = 7 értékű foszfátpuffer-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 7-Benzaldimino-7«-metoxi-1 -detia-1 -metilén-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilésztert kapunk. C) lépés: 7-(2-Tienil-acetamido)-7a-metoxi-l-detia-l-60 -metilén-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter 50 mg 7-benzaldimino-7a-metoxi-l-detia-l-metilén-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter 4 ml metilénkloriddal készített, 0 C°-os oldatához 0,08 ml 65 2-tienil-acetilkloridot adunk. Az elegyhez 1 % vizet tar-7
