167791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-delta-CEF-3EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
15 167791 16 talmazó 0,4 ml tetrahidrofuránt adunk, 2 percig 0 Cc -on keverjük, majd 30 perc alatt 0,2 ml piridint csepegtetünk be. A reakcióelegyet pH = 2 értékű foszfátpuffer-oldattal, majd pH —7 értékű foszfátpuffer-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 7-(2-Tienil-acetamido)-7a-metoxi-l-detia-l-metilén-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilésztert kapunk. D) lépés: 7oc-Metoxi-7ß-(2-tienil-acetamido)-3-karbamoiloximetil-l-detia-l-metilén-cef-3-em-4--karbonsav A C lépésben kapott terméket az 1. példa J lépésében ismertetett módon a megfelelő nátriumsóvá alakítjuk. 1,0 g így kapott 7ac-metoxi-7ß-(2-tienil-acetamido)-3--acetoximetil-l-detia-l-metilén-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 15,0 ml vízzel készített oldatához acetil-észterázt adunk. Az elegy pH-ját 6,0-ra állítjuk, és 15 órán át körülbelül ezen az értéken tartjuk. Ezután az oldatot acetát-formájú amin-fenolgyantát tartalmazó oszlopon bocsátjuk át, és piridinnel pH = 5,5-re pufferolt 0,1 mólos vizes ecetsav-oldattal eluáljuk. A kapott frakciókat nártiumhidroxiddal pH =8-ra lúgosítjuk, és a lúgos elegyet vákuumban bepároljuk. 7a-Metoxi-7ß-(2-tienil-acetamido)-3-hidroximetil-l-detia-l-metilén-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. 7a-Metoxi-7ß-(2-tienil-acetamido)-3-hidroximetil-1 --detia-l-metilén-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó és 161 mg nátriumacetát 5 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal készített, 0 C°-os oldatára etilacetátot rétegezünk, és a rendszert foszfátpufferral pH = 2 értékre savanyítjuk. Az elegyet etilacetáttal ötször extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, és 0 C°-on magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott szabad 7a-metoxi-7ß-(2-tienil-acetamido)-3-hidroximetil-l-detia-l-metilén-cef-3-em-4--karbonsavat 7,3 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz 36 X klórszulfonil-izocianátot adunk, és az elegyet 4 órán át nitrogénatmoszférában —40 C°-on tartjuk. Ezután az elegyhez 0,62 ml 0,1 mólos foszfátpuffer-oldatot (pH = 7) adunk, és az oldószert alacsony hőmérsékleten, vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 4,15 ml 0,1 mólos vizes foszfátpuffer-oldatot (pH = 7) és 4 ml etilacetátot adunk, és az elegyet 1 órán át 25 C°-on keverjük. Az elegy pH-ját lúggal 8-ra állítjuk, az etilacetátos fázist elválasztjuk, és 4 ml 0,1 mólos foszfátpuffer-oldattal (pH = 7) mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, nátriumkloriddal telítjük, pH =2 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal ötször extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, majd 2,5 órán át 0,050 Hgmm nyomáson tartjuk. Maradékként 62 mg 7a-metoxi-7ß-(2-tienil-acetamido)-3-karbamoiloximetil-l-detia-l-metilén-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum sávjai (deuteroaceton): 8 =2,0—2,3 (m, CH2 —CH 2 ), 3,30 (OCH 3 ), 3,81 (s, CH 2 CO), 3,8 (m, H—6), 4,70, 4,83, (dd, J = 14, CKjOCONH,,), 5,95 (m, NH), 6,83 (d, J = 3), 7,14 (m, tienil), 8,0 (m, NH2 , COOH). Infravörös spektrum sávjai (film): 3,0 (NH és OH), 5,65 (ß-laktam), 5,8 (észter), 5,9 (amid)[i,. 5 A szabad savat vizes acetonban 17 mg nátrium-hidrogénkarbonáttal kezeljük, a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az elegyet fagyasztva szárítjuk. 7oc-Metoxi-7ß-(2-tienil-acetamido)-3-karbamoiloximetil-l-detia-l-metilén-cef-3-em-10 -4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Ultraibolya spektrum sávjai (víz): 234 nm (E =218%), 256 nm (váll, E = 175%). 15 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R jelentése fenil-csoport vagy oxigén- vagy kén-hetero-20 atomot tartalmazó, öt- vagy hattagú monociklusos heteroaromás csoport, Y jelentése adott esetben amino-szubsztituenst hordozó rövidszénláncú alkilén-csoport, X jelentése oxigénatom vagy metilén-csoport, 25 R1 jelentése hidrogénatom, alkálifématom, vagy észterképző védőcsoport, előnyösen benzil-csoport, A jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú aciloxi-csoport vagy karbamoiloxi-csoport, és B jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport —, 30 azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol A, B és X jelentése a fenti, R1' hidrogénatomot vagy észterképző védőcsoportot, előnyösen benzil-csoportot jelent, és a Z szubsztituens két hidrogénatomot vagy egy benzilidén-csoportot képvisel — va-35 lamely R—Y'—COOH általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatunk — ahol R jelentése a fenti, és Y' adott esetben azido-szubsztituenst hordozó rövidszénláncú alkilén-csoportot jelent —, majd adott esetben az így kapott, az acilamido-oldal-40 láncban azido-csoportot tartalmazó vegyületet redukcióval a megfelelő, amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és/vagy kívánt esetben valamely, az A csoport helyén rövidszénláncú aciloxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolízis-45 sei és karbamoilezéssel A helyén karbamoiloxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletű észtert a megfelelő szabad karbonsavvá vagy a karbonsav alkálifémsójává alakítunk, és/vagy kívánt esetben 50 valamely (I) általános képletű szabad karbonsavat észterévé vagy alkálifémsójává alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános 55 képletű vegyületet — ahol R, Y, X, R1, A és B jelentése az 1. igénypontban megadott — önmagában vagy adott esetben más gyógyhatású anyagokkal együtt a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakítunk. 1 db rajz 2 db képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 77.3163.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
