167791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-delta-CEF-3EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
11 167791 12 10. példa Cisz-1 - (benziloxikarbonil-dietil-foszfono) -metil-3-azido-4- (3-etiléndioxi-4-acetoxi) -butil-2-azetidinon előállítása 0,04 ml azido-acetilklorid 2 ml vízmentes éterrel készített, szárazjég-aceton fürdőn — 60 C°-ra hűtött oldatába nitrogénatmoszférában 0,075 ml vízmentes trietilamin 2 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a kapott fehér szuszpenzióhoz—60C°-on, nitrogénatmoszférában, lassú ütemben 115 mg frissen készített a-(5-acetoxi-4,4--etiléndioxi-pentánaldimino)-dietil-foszfonoecetsav-benzilészter 2 ml vízmentes éterrel képezett oldatát adjuk. A kapott elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni (ez körülbelül 3—4 órát vesz igénybe). Ezután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 20 ml metilénkloriddal hígítjuk, és körülbelül 15 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 130 mg sötét maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként szilikagélt használunk. 40 mg cisz-l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-(3-etiléndioxi-4-acetoxi)-butil-2-azetidinont kapunk. NMR-spektrum (CDC13 , 100 mc): 8 =2,08 (s, OCOCH3 ), 4,7 (d, J=5,5 cps, N 3 —CH— CO—N), 5,00 (d, HC—P J =24 cps), 5,22 (s, CH2Ph), 7,34 (s, aromás protonok). IR-spektrum (film): X =4,70 (N3), 5,52 (ß-laktam N—C =0), 5,69 (OCOCH3 és COOCH2Ph). 11. példa Cisz-1-(benziloxikarbonil-dietil-fősz fonó) -metil-3-azido-4- (3-oxo-4-hidroxi) -butil-2-azetidinon előállítása 100 mg cisz-l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-(3-etiléndioxi-4-acetoxi)-butil-2-azetidinon 8 ml 10%-os vizes kénsavoldattal és 1 ml jégecettel készített szuszpenzióját 2 órán át 50 C°-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 3X15 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2 x 5 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A halványbarna, gumiszerű cisz-l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-(3-oxo-4-hidroxi)-butil-2-azetidinont az oldószer lepárlása után 89%-os hozammal kapjuk. IR-spektrum (film): X =2,56 (OH), 4,70 (N3), 5,62 (ß-laktam C = 0), 5,72—5,80 (C =0 és COOCH2Ph). 12. példa Cisz-1 - (benziloxikarbonil-dietil-foszfono) -metil-3-azido-4- (3-oxo-4-acetoxi) -butil-2-azetidinon előállítása 26 mg cisz-l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-(3-oxo-4-hidroxi)-butil-2-azetidinon 1 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához nitrogénatmoszférában 8 [xl acetilkloridot, majd 8,5 u,l vízmentes piridint adunk. Az átlátszó oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10 ml metilénkloriddal hígítjuk, és 3 X 5 ml telített vizes nátriumklorid-ol-5 dattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 82,5%-os hozammal halványbarna, gumiszerű cisz-l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-(3-oxo-4-acetoxi)-butil-2-azetidinont kapunk. IOJ NMR-spektrum (CDC13> 100 Mc): 8=2,14 (s, OCOCH3 ), 1,25 (m, OCH 2CÄ,), 4,13 (m, OCH2CH 3 4,63 (s, CH2 OAc), 4,73 (d, J X5,5 cps, N3—CH—C = = 0), 4,99 (d, J=24 cps, H—C—P), 7,32 és 7,34 (aromás protonok). 15 IR-spektrum (film): X =4,70 (N3), 5,62 (ß-laktam C =0), 5,70 (OCOCH3 és COOCH 2 Ph). J20 13. példa 7ß-Azido-l -detia-1 -metilén-3-acetoximetil-cef-3-em-4--karbonsav-benzilészter előállítása 25 40 mg cisz-l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-(3-oxo-4-acetoxi)-butil-2-azetidinon 0,5 ml frissen desztillált vízmentes dimetoxietánnal készített oldatához nitrogénatmoszférában 3,7 mg nátriumhidridet (57%-os paraffinolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 30 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd másfél órán át 50 C°-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 2 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal alaposan összerázzuk, és 3 X5 metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-35 szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A kapott 30 mg nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 1:1 arányú etilacetát-benzol elegyet használunk. A 7ß-azido-l-detia-l-metilen-3-40 -acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilésztert körülbelül 62%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum (CDC13 , 100 Mc): 8=1,98 (s OCOCH3 ), 3,72 (m, C—CH—N), 4,91 (AB—q, CH2 OAc), 4,85 (d, J =5,5 cps, N 3 —C—H), 5,20 45 (s, CH2 Ph), 7,21 (m, aromás protonok). IR-spektrum (film): X =4,70 (N3), 5,62 (ß-laktam C = 0), 5,73 (COOCH2Ph és OCOCH 3 ), 6,09 (C =Q. 50 14. példa 4ß-Amino-l -detia-1 -metilén-3-acetoximetíl-cef-3-em-4--karbonsav előállítása 55 74 mg 7ß-azido-l-detia-l-metilen-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzüeszter, 10 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátor, 4 ml dioxán és 2 ml víz elegyét fél órán át szobahőmérsékleten, 3,15 atmoszféra 60 nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és 4 X2 ml vízzel mossuk. A szűrletet bepároljuk. Amorf, szilárd anyag formájában 55 mg 7ß-amino-l-detia-l-metilén-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, IR-spektrum (Nujol): X =2,94 (NH2 és karboxil OH). 65 5,57 (ß-laktam C =0), 5,74 (COOH és OCOCH3). 6
