167788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penam-3- karbonsavszármazékok előállítására

3 167788 4 mazékát a 6-amino-penám-3-karbonsav sójával, célszerűen egy erős tercier aminnal képzett sójával, megfelelő oldószerben és szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten reagáltatjuk. A II általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közül célszerűen a III általános képletű savamidokat, acetálokat, a II általános képletű vegyületek di-(rövidszénláncú)-alkilszuJfát-komplexeit vagy a II általános képletű vegyületekből halogénező szerrel képzett savamid-halogenideket említjük meg. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárás során igen előnyös, mintegy 70—90%-os hozamokat kapunk. A kapott termékek tisztasága igen kedvező. Mint ismeretes, az amidok reakcióképes származékai savakkal reagálnak; így a savamid-halogenidek savakkal reagálva savhalogenideket képeznek; a savamid acetálok savval reagálva észtereket hoznak létre. A találmány szerinti eljárás az ismert megoldásoknál sokkal egyszerűbb. A reakciót egy lépésben végezzük; ezzel szemben az ismert megoldásoknál a 6-amino-penám-3-karbonsav szilil- vagy benzilészterét kell előbb előállítani, majd a kapott vegyületet alakítják át amidino-penám-3-karbonsav-észterré és ezt követően az észter-csoportot kell lehasítani. A reakciót egy lépésben végezzük, a reagenseket célszerűen víz távollétében szerves oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, figyelembe véve azt, hogy a II általános képletű vegyületek reakcióképes származékai víz jelenlétében hidrolizálnak. A reakció-körülmények az alkalmazott kiindulási anyagtól függnek. Abban az esetben, ha kiindulási anyagként savamidacetált használunk, reakcióközegként metilénkloridot, kloroformot, acetont alkalmazhatunk, kis mennyiségű .formamid, metanol vagy hangyasavas-metilészter jelenlétében. Az első három fent említett reakcióközeg esetében valamely erős tercier amid jelenléte szükséges ahhoz, hogy nagy tisztaságú I általános képletű vegyületet kapjunk. Ezzel szemben például metanol alkalmazása esetén a reakciót tercier amin hozzáadása nélkül is elvégezhetjük annak következtében, hogy ebben a közegben a gyengén bázisos savamid-acetál a 6-amino-penám-3-karbonsavval sót képez. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott erős tercier aminők közül megemlítjük a trietil-amint vagy a N,N-diizopropiletilamint. Piridin, N-metilmorfolin vagy trietanolamin az eljárás végrehajtásához nem alkalmasak, nem eléggé bázikusak. A reakciót mólekvivalens mennyiségű kiindulási anyagok alkalmazásával végezzük, azonban célszerű a savamidacetált kis feleslegben alkalmazni. Hasonlóképpen feleslegben reagáltatjuk a tercier amint is. (Mindkét esetben 20—30%-os felesleget alkalmazunk.) Kiindulási vegyületként használhatjuk a 6-amino-penám-3--karbonsav tercier amin sóját is; a sót vagy előzőleg elkészítjük vagy a 6-aminopenicillánsavat a savamidacetái hozzáadása előtt tercier aminnal kezeljük. A reakciót szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten, célszerűen 0— 5 °C között végezzük, de a reakció alacsonyabb, például — 25 °C hőmérsékleten is végbemegy. A reakcióidő a hőmérséklettől és a felhasznált reakcióközegtől függ, továbbá attól, hogy adtunk-e tercier amint az oldathoz vagy sem; a reakcióidő általában 1—6 óra között van. A találmány szerinti megoldásnál ha kiindulási anyagként di-(rövidszénláncú)-alkilszulfát komplexet alkalmazunk, a reakcióközeg célszerűen metilénklorid vagy metanol. Ebben az esetben legalább egy mólekvivalens 5 erős tercier amin jelenléte szükséges, azért, hogy a keletkező I általános képletű vegyület /3-laktám gyűrűjét megvédjük a di-(rövidszénláncű)-alkilszulfát-komplexszel szemben, amely egyébként képes a /3-laktám gyűrű felszakítására. Az eljárás során 1,5—3 mólekvi-10 valens tercier amint és di-(rövidszénláncú)-alkilszulfát-komplex feleslegét (mintegy 20—30%) reagáltatjuk. Abban az esetben, ha reakcióközegként metilénklorid szerepel, a 6-amino-3-penámsavat tercier aminsó formájában oldjuk és ehhez adjuk a di-(rövidszénláncú)-15 -alkilszulfát-koplexet. A reakcióelegy hőmérséklete célszerűen 0—5 °C között van, de magasabb (szobahőmérséklet) vagy alacsonyabb (—10 °C) hőmérséklet is megfelel. A reakció ideje függ a hőmérséklettől, a reakcióközegtől, a kiindulási anyagoktól. A reakció-20 idő általában 1 és 6 óra között van. Ha kiindulási anyagként savamidhalogenidet alkalmazunk, reakcióközegként metilénklorid, kloroform vagy más közömbös oldószer szerepelhet, tekintettel arra, hogy a savamidhalogenidek igen reakcióképesek. Ebben 25 az esetben két-három mólekvivalens mennyiségű tercier amint alkalmazunk azért, hogy a 6-amino-penám-3--karbonsav végtermékében a /3-laktám gyűrűt megvéd# jük. A 6-amino-penám-3-karbonsavat tercier amin sójaként visszük oldatba, majd ezt követően a savamid-30 halogeniddel reagáltatjuk. A reakciót alacsony hőmérsékleten, célszerűen — 50 °C-on hajtjuk végre. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni, majd a reakciót háromnegyed óra alatt befejezzük. A reakció eredményeként kapott elegy az I általános 35 képletű vegyület stabil tercier amin sóját vagy némely esetben e vegyület ikerionját tartalmazza. A kapott vegyületet leszűrjük, ily módon az el nem reagált 6-amino-penám-3-karbonsavtól elválasztjuk. Ezt követően a tiszta oldatot vákuumban betöményítjük. A mara-40 dékot megfelelő oldószerben oldjuk, majd egy másik oldószer hozzáadásával az I általános képletű savat kicsapjuk. E művelethez olyan oldószert alkalmazunk, amelyben az adott I általános képletű vegyület csak kis mértékben oldódik. Másik megoldásként szervetlen 45 vagy szerves sav hozzáadásával a kapott vegyületet ikerionná alakítjuk át. Amennyiben nagyobb mennyiséget állítunk elő, célszerű a savval egyidejűleg magas forráspontú oldószert alkalmazni és ily módon a reakcióközeg esetleges maradványát eltávolítani. Erre a célra 50 metiletilketont alkalmazhatunk, majd ezt követően az oldószert vákuumban elűzzük. A tercier amin oldószer és a sav elegyét úgy választjuk meg, hogy az ikerion lecsapható legyen és a semlegesítés során képződő aminsó az oldószerben oldva maradjon. 55 Az ikerion kialakításához p-toluolszulfonsav acetonos vagy metiletilketonos oldatát használjuk; de erre a célra más savat vagy oldószert is alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként felhasznált vegyületek ismertek vagy az analóg vegyületekhez hasonlóan ismert 60 módon előállíthatók. A találmány szerinti eljárással 97—98%-os tisztaságú terméket (a meghatározást jodometriás titrálással végezzük) kapunk. A stabilitás szempontjából jelentős, hogy a végter-65 mék elenyésző mennyiségű szennyezést tartalmaz. Ez 2