167788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penam-3- karbonsavszármazékok előállítására

5 167788 igen lényeges, minthogy kismennyiségű szennyezés is a vegyületek stabilitásának csökkenéséhez vezet. A kapott nyersterméket megfelelő oldószer vagy oldószer-elegy alkalmazásával tisztíthatjuk. Adott esetben a kapott nyersterméket hidrátjává alakítjuk át és ezt megfelelő oldószerből vagy oldószer-elegyből, így például formamid-aceton elegyből átkristályosítjuk. Az I általános képletű vegyületeket só formájában különíthetjük el. A sók közül említjük meg az alkálifémsókat, ammónium- vagy aminsókat, vagy a gyógyászatilag alkalmas erős savakkal képzett sókat, így például sósavval, foszforsavval, salétromsavval, p-toluolszulfonsavval, borkősavval vagy maleinsavval képzett sókat. Az eljárás során az I általános képletű vegyületnek a szubsztituenseitől függően adott esetben izomereit kajuk. A 6-amino-penám-3-karbonsav a fermentációs eljárás során kapott konfigurációnak felel meg. Az I általános képletű vegyületek értékes antibakteriális hatással rendelkeznek; a vegyületek toxicitása rendkívül alacsony. A vegyületeket az 1 293 590 és az 1315 566 számú nagybritanniai, valamint az 162 440 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. A találmány tárgyát az alábbi példák illusztrálják. /. példa 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsav. 2,48 g 6-aminopenicillánsav, 1,62 ml trietilamin és 2,98 g 1-hexametiléniminokarboxaldehid-dimetilacetál elegyét 40 ml metilénkloriddal 0—5 °C hőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml acetonban felvesszük. Az oldatot 1,9 g p-toluolszulfonsavmonohidrátnak 25 ml acetonos oldatával semlegesítjük, majd az elegyet keverjük és szobahőmérsékleten beoltjuk. Ezt követően az elegyet 0—5 °C-on 1,5 óra hosszat állni hagyjuk, majd leszűrjük. Hozam: 82% A kapott anyag tisztasága 97%. 2. példa 6-[(hexahidro-l H-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsav 2,48 g 6-aminopenicillánsavat 40 ml kloroformban szuszpendáljuk, majd 0—5 °C hőmérsékleten 1,62 ml trietilaminnal és 2,25 g 1-hexametiléniminokarboxaldehid-trimetilacetállal 4,5 óra hosszat keverjük. A kapott enyhén zavaros oldatot „Dicalite" szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítve olajos maradékot kapunk, amit 50 ml acetonban veszünk fel. A tiszta vegyületet 1,9 g p-toluolszulfonsavmonohidrátnak 25 ml acetonnal készült oldatával elegyítjük, fél óra hosszat szobahőmérsékleten, majd egy óra hosszat 0—5 °C hőmérsékleten keverjük. A kristályos vegyületet leszűrjük, acetonnal mossuk, exszikkátorban szárítjuk. Hozam: 70%. A kapott anyag tisztasága: 98,5%. 3. péda 6-[(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-metilénamino]-penicillánsav. 5 2,48 g 6-aminopenicillánsavat 0,5 ml formamid és 25 ml aceton (Merck p. a.) elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 1,62 ml trietilamint és 2,37 ml 1-hexametiléniminokarboxaldehid-dimetilacetált adunk. Az elegyet 0 °C-on 5 óra hosszat keverjük, majd „Dicalite" 10 segítségével szűrjük. Az oldathoz 0—5 °C hőmérsékleten 1,9 g p-toluolszulfonsavmonohidrátnak 25 ml acetonnal készült oldatát adjuk, majd beoltjuk. A képződő csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Hozam: 67%. A kapott anyag tisztasága: 98%. 4. példa 6-[(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-metilénamino]-penicil-20 lánsav. 2,48 g 6-aminopenicillánsav, 1,95 ml N,N-diizopropiletilamin és 2,37 ml 1-hexametiléniminokarboxaldehid-dimetilacetál elegyét 0—5 °C hőmérsékleten 3,5 óra hosszat 40 ml metilénkloridban keverjük. Az 25 elegyet Dicalite segítségével szűrjük, a szűrletet bepároljuk, az olajos maradékot 50 ml terc-butanolban oldjuk. Keverés közben 1,44 ml 8n sósavnak izopropanolos oldatát és 20 ml terc-butanolt adunk az elegyhez. A kapott csapadékot leszűrjük, terc-butanollal és éter-30 rel mossuk, majd szárítjuk. Hozam: 69%. A kapott anyag tisztasága: 97%. 5. példa 35 6-[(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-metilénamino]-penicillánsav. 2,48 g 6-aminopenicillánsav, 1,62 ml trietilamin, 2,37 ml 1-hexametiléniminokarboxaldehid-dimetilacetál 40 elegyét 3 óra hosszat 0—5 °C hőmérsékleten 40 ml metilénkloridban oldjuk. Az elegyet Dicalite segítségével szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml acetonban oldjuk, majd ehhez keverés közben 0,66 ml jégecetet adunk. A keletkező csa-45 padékot leszűrjük és vízmentesítjük. Hozam: 57%. A kapott anyag tisztasága: 98%. 6. példa 50 6-[(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-metilénamino]-penicillánsav. Az 5. példa szerint járunk el, de ecetsav helyett 1,4 g benzoesavat alkalmazunk. A címvegyületet kedvező 55 hozammal kapjuk. Hozam: 70%. A kapott anyag tisztasága: 97%. 7. példa 60 6-[(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-metilénamino]-penicillánsav. 2,48 g 6-aminopenicillánsav, 1,62 ml trietilamin és 2,37 ml 1-hexametiléniminokarboxaldehid-dimetilacetált 65 0—5 °C hőmérsékleten 3,5 óra hosszat 40 ml metilén-3