167780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 2-[-3-(4-difenilmetil-1- piperazinil)-propil]-sz- triazolo [1 5a]piridin előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 167780 AI Bejelentés napja: 1974. X. 29. (KI—715) Japánbeli elsőbbsége: 1973. X. 30. (48—121975) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/00 Közzététel napja: 1975. VII. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1977.1. 31. Feltaláló: Irikura Tsutomu vegyész, Tokió, Japán Tulajdonos: Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha, Tokió, Japán Eljárás az új 2-[3-(4-difeiűlmetil-l-piperazinil)-propil]-sztriazolo[l,5-a]piridin előállítására i A találmány tárgya eljárás az I képletű új 2-[3-(4-difenilmetil -1 -piperazinil) -propil] -sz -triazolo[l ,5-a]piridin és savaddíciós sói előállítására. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti előállítható új vegyületnek értékes farmakodinamikai tulajdonságai 5 vannak, és különösen előnyösen használható allergiás asztma kezelésére. A találmány értelmében az I képletű vegyület egy II általános képletű vegyületnek — ebben a képletben X reakcióképes észtermaradékot, például egy halogén- 10 atomot vagy egy arilszulfoniloxi-csoportot (mint amilyen a p-toluolszulfoniloxi-csoport) jelent — a III képletű N-difenilmetil-piperazinnal való reagáltatásával állítható elő. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a rea- 15 gáló vegyületek ekvimolekuláris keverékét alkalmas szerves oldószerben, például dimetilformamidban, toluolban, xilolban vagy 1,2-dietoxietánban, savelvonószer, például káliumkarbonát vagy trietilamin ekvimolekuláris vagy ennél kissé nagyobb mennyiségének jelen- 20 létében, az alkalmazott oldószer forráspontjának hőmérsékletén melegítjük. Ha olyan II általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében X klóratomotjelent, akkor a nagyobb kitermelés érdekében általában előnyös katalitikus mennyiségű alkálijodidot, 25 például nátriumjodidot vagy káliumjodidot adni a reakciókeverékhez. A találmány szerinti vegyület fiziológiai tulajdonságai nagyjából a következők: Akut toxicitás vizsgálata: 30 A találmány szerinti vegyület perorális beadásakor az akut toxicitás LD50 értéke hím ddN egerek esetében 625 mg/kg (megbízhatósági határok: 507—768 mg/kg) és nőstény ddN egerek esetében 485 mg/kg (megbízhatósági határok: 418—563 mg/kg). A gyógyszerként használatos homoklórciklizin [l-(p-klór-«-fenil-benzil)-hexahidro-4-metil-lH-l,4-diazepin] akut toxicitásának megfelelő LD50 érték egerek esetében 353 mg/kg. A találmány szerinti vegyület perorális beadásakor az akut toxicitás LD50 értéke hím Wistar patkányoknál 1,370 mg/kg (megbízhatósági határok: 1051— 1790 mg/kg) és nőstény Wistar patkányoknál kisebb, mint 450 mg/kg. A találmány szerinti vegyület toxicitása tehát kisebb, mint a homoklórcikliziné. A tengerimalacok kísérletileg előidézett allergiás asztmarohamára gyakorolt gátló hatás vizsgálata: Tanulmányoztuk a találmány szerinti vegyületnek a tengerimalacok antigén-antitest-reakcióval előidézett asztmarohamára gyakorolt hatását. A tengerimalacokat passzíve szenzitizáltuk azáltal, hogy fülvénájukba szarvasmarha-szérumalbumin hatására keletkezett házinyúl-antiszérumot injektáltunk 0,1—0,3 ml/100 g testsúly mennyiségben. A passzív szenzitizálás után 46 órával perorálisan beadtuk a vizsgált vegyületeket. A perorális beadás után két órával asztmarohamot idéztünk elő azáltal, hogy abba a műanyagkamrába, amelybe a vizsgált tengerimalacot helyeztük, 0,1 ml/perc sebességgel aeroszolként fiziológiás konyhasóoldattal készült 1%-os szarvasmarha-szérumalbumin-oldatot permeteztünk. Az asztmaroham tüneteit 10 percenként észleltük, 167780 1
