167778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorral helyettesített tiaxantén-származékok előállítására 1677781 Kondenzátor kisütő kapcsolási elrendezés, előnyösen járművekben alkalmazott csúszás- és/vagy pörgésgátló készülékekhez
15 167778 16 kiváló 2-trifluormetil-6-nuor-9-{3-[4-(2-benziloxi-etil)-l-piperazinil]-propil}-tiaxantéri-9-olt elkülönítjük. A fenti módon kapott olajszerű terméket tömény sósavval 5 óra hosszat melegítjük 85—90 °C hőmérsékleten, így 2-trifluormetil-6-fluor-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-propilidén}-tiaxantén-dihidrokloridot kapunk a cisz- és transz-izomer 236—239 °C-on olvadó elegye alakjában. Hozam: 120 g. 20 g sárga olajszerű 2-trifluormetü-6-fluor-9-{3-[4-(2--benziloxi-etil)-1 -piperazinil]-propil}-tioxantén-9-olt hozzá adunk 50 ml 55%-os jódhidrogénsav és 50 ml jégecet elegyéhez. Az e műveletben felhasználásra kerülő jódhidrogénsavat a szabad jódtartalom csökkentése céljából előzőleg hipofoszforossavval kezeljük 100 °C hőmérsékleten (vö.: Clark, Semimicro Quantitative Organic Analysis, Academic Press, 1943, 70. old.). A fenti elegyhez azután 6,20 g vörös foszfort adunk és az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, miközben nitrogéngázt vezetünk lassú áramban a készüléken keresztül. A reagálatlan foszfort azután zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet vízfürdőn, csökkentett nyomáson bepároljuk. Körülbelül 50 ml folyadék lepárlása után fehér kristályos termék kezd kiválni a folyadékfázisból. Ekkor a bepárlást megszakítjuk és a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk, majd az elegyet 100 ml 10 n nátrium-hidroxidoldat hozzáadása útján meglúgosítjuk. Az elegyhez 100 ml benzolt adunk, majd vízfürdőn addig keverjük, míg a szilárd rész teljesen fel nem oldódik. A benzolos fázist ezután elkülönítjük és a vizes fázist további 100 ml benzollal extraháljuk. A benzolos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A bepárlási maradékot acetonban oldjuk, majd az oldatból vízmentes acetonos hidrogén-kloridoldat hozzáadása útján lecsapjuk a 2-trifluormetil-6--fluor-9-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-propil}-tiaxantén-dihidrokloridot. 13 g fehér kristályos terméket kapunk, amely 225—228 °C-on olvad. 13. példa 2 -trifluormetil -6 -fluor -9 - {3 -[4 -(2-hidroxi -etil) -1 -pipe -ridil]-propilidén}-tiaxantén, valamint e vegyület izomerjei, ezek oxalátja és hidrokloridja. módon, hogy ezt az oxalát-izomerelegyet acetonnal forraljuk, majd a kapott acetonos oldatot vákuumban bepároljuk, amikoris körülbelül 80% aktív izomert tartalmazó terméket kapunk. Ebből a bázist híg nátrium-5 -hidroxid-oldattal felszabadítjuk és 200 ml éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres oldatot 50—50 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk és száraz hidrogén-klorid-gáz éteres olda-10 tának hozzáadása útján a farmakológiailag aktív a-izomer hidrokloridját leválasztjuk. A fehér kristályos termék alakjában kapott hidroklorid 166—168 c C-on olvad. A fenti eljárás során kapott inaktív izomert részben 15 átalakíthatjuk a farmakológiailag aktív izomerré, ha az inaktív izomert valamely erős alkáli, például nátriumetilát oldatával forraljuk. Az így kapott, részlegesen izomerizált termékből az aktív a-izomert a fent leírt módon különíthetjük el. 20 14. példa 2-trifiuormetil-6-fluor-9-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-pipe-25 ridil]-propilidén}-tiaxantén a-izomerjének palmitinsav-észtere. 4,5 g 2-trmuormetü-6-fluor-9-{3-[4-(2-etii)-l-piperidil]-propilidén}-tiaxantén a-izomert és 5 g palmi-30 tinsav-kloridot 100 ml vízmentes acetonban oldunk és az oldatot 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az acetont elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 200 ml étert és 50 ml vizet adunk. Az éteres fázist elkülönítjük, 50 ml vízzel, majd 50 ml vizes nát-35 rium-karbonát-oldattal mossuk, leszűrjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, azután az étert elpárologtatjuk. A bepárlási maradékot pentánban oldjuk és az oldatot 17 óra hosszat 3 °C hőmérsékleten tartjuk. Az eközben kivált kristályos terméket leszívatással tör-40 ténő szűrés útján elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon a 2-trifluormetil-6-fluor-9-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperidil]-propilidén}-tiaxantén a-izomerjének palmitinsavészterét kapjuk, amely 38—39 °C-on olvad. Hozam: 6,8 g. 45 150 g 2-trifluormetil-6-fluor-9-(2-propenilidén)-tiaxantén és 300 g 4-(2-hidroxi-etil)-piperidin elegyét 17 óra hosszat melegítjük 90 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután beleöntjük 2 liter vízbe, majd ezt a vizes fázist 2 liter éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, 500—500 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott terméket acetonban oldjuk, oxálsav hozzáadásával leválasztjuk az oxalátot és ezt acetonból átkristályosítjuk. Ily módon 118 g 2-trifluormetil-6--nuor-9-{3-[4-(2-hidroxi-etii)-l-piperidil]-propilidén}-tiaxantén-oxalátot kapunk, 142—144 °C-on olvadó izomerelegy alakjában. Hozam: 118 g, A fenti vegyület farmakológiailag inaktív ß-izomerjének elkülönítése céljából az izomerelegyet 2-propanol és metanol 1: 1 arányú ötször átkristályosítjuk. Az így kapott ß-izomer 150—153 °C-on olvad. A farmakológiailag aktív a-izomert ugyancsak a fenti módon kapott oxalát-izomerelegyből különítjük el, oly Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, fluorral helyettesí-50 tett tiaxantén-származékok — e képletben X egy —Cl, —CF 3 vagy —S0 2 —N(CH 3 ) 2 helyettesítőt, 2 egy >CH—CH2 —vagy V CH— csoportot, 55 Y egy /NH, \st—CH 3 , ;>N—CH 2 —CH 2 OH, / N—CH2 —CH 2 —OAOCH—CH 2 —CH 2 OH /K 60 vasy /CH—CH 2 —CH 2 OAc csoportot, ezekben Ac valamely alifás, 1—17 szénatomos karbonsavból származó acilgyököt képvisel — és savaddíciós sóik valamint a Z helyén /C= CH—cso-65 portot tartalmazó vegyületek esetében ezek izomerelegy 8
