167778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorral helyettesített tiaxantén-származékok előállítására 1677781 Kondenzátor kisütő kapcsolási elrendezés, előnyösen járművekben alkalmazott csúszás- és/vagy pörgésgátló készülékekhez

7 167778 8 Az ilyen módszerek analóg vegyületek előállítására a szakmabeliek előtt már jól ismertek; hivatkozhatunk ilyen vonatkozásban a fentebb idézett szabadalmi leírásokon kívül még például a 2 951 982 és 3 282 930 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokra is; ezekből a leírásokból részletesen megismerhető az ilyen típusú és a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként előnyösen felhasználható vegyületek előállítási módja. Meg kell még említeni, hogy a fentiekben ismertetett előállítási módszereknek a szakmabeliek számára kézenfekvő változatai és kémiai ekvivalensei természetszerűleg ugyancsak a találmánynak az alábbi igénypontok által meghatározott körébe tartoznak. A fentebb ismertetett kiindulási anyagok közül a (II), (III), (IV), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek új termékek. Az alábbi példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait; meg kell azonban jegyezni, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 2-trifluormetü-6-fluor-9-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-propilidén}-tiaxantén-dihidroklorid, valamint e vegyület izomerjei és a megfelelő dihidro-származék. A felhasználásra kerülő kiindulóanyagot, a 2-trifiuormetU-6-fluor-9-(3-dimetiIamino-propilidén)-tiaxanténtaz alábbi módon állítjuk elő: 104 g 3-fluor-tiofenol és 50 g nátrium-etilát 500 ml 99%-os etanollal készített oldatához 165 g 5-trifluormetil-2-klór-benzonitrilt adunk és ezt az elegyet négy óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután 165 g kálium-hidroxidot és 30 ml vizet adunk az elegyhez és további 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután 4 liter vízben oldjuk és az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd terméket mossuk és exikátorban megszárítjuk. Ily módon 250 g 2-(3'fluor-feniltio)-5-trifluormetil-benzoesavat kapunk. 250 g 2-(3'-fluor-feniltio)-5-trifluormetil-benzeosavat 1500 ml tömény kénsavban oldunk és ezt az oldatot 65 °C-ra melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet zúzott jégre öntjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd aceton és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyéből újból kicsapjuk, majd mossuk, kloroformban oldjuk a kloroformos oldatot pedig vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Ezután a kloroformot elpárologtatjuk; maradékként 101 g 2-trifluormetil-6-fiuor-tiaxantont kapunk, amely 195,5—196,5 °C-on olvad. 100 g 2-trifluormetil-6-fluor-tiaxantont hozzáadunk 500 ml tetrahidrofurános 2 n dimetilaminopropil-magnézium-klorid-oldathoz és ezt az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet zúzott jégre öntjük és ammónium-kloridot adunk hozzá. A kapott elegyet éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres oldatot vízzel mossuk és vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk. Az éter elpárologtatása után a maradékot petroléterből átkristályosítjuk. Ily módon 107 g 2-trifluormetil-6-fluor-9-(3-dimetilamino-propil)-tiaxantén-9-olt kapunk, amely 132,5—134 c

C-on olvad. 50 g 2-trifluormetil-6-fluor-9-(3-dimetüamino-propil)-5 -tiaxantén-9-olt 150 ml jégecetben oldunk és 150 ml tömény sósavat adunk az oldathoz. Ezután 150 ml folyadékot ledesztillálunk az elegyből és a maradékot jeges vízbe öntjük, majd tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, az elkülö-10 ni tett éteres fázist vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd az étert elpárologtatjuk. A bepárlási maradékot acetonban oldjuk és az oldatból száraz hidrogénklorid gáz bevetése útján kicsapjuk a 2-trifluormetil-6--fluor-9-(3-dimetilamino-propilidén)-tiaxantén-dihidro-15 kloridot. 42 g terméket kapunk, amelynek alfa-izomerje 248— 250 °C-on és béta-izomerje 216—218 °C-on olvad. 47 g 2-trifluormetil-6-fluor-9-(3-dimetilamino-propilidén)-tiaxantén (a két izomer bázis elegye, olaj), 105 g 20 N-(2-hidroxi-etil)-piperazin és 10 ml 2-propanol elegyét 24 óra hosszat melegítjük 140—150 °C-on. Lehűlés után a reakcióelegyet izopropiléter és diklór-metán 1:1 arányú elegyébe öntjük, majd a fázisokat szétválasztjuk, a szerves oldószeres fázist vízzel mossuk, vízmentes ká-25 lium-karbonáttal szárítjuk és száraz hidrogén-klorid gáz bevezetése útján lecsapjuk a 2-trifluormetil-6-fluor-9--{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-propilidén}-tiaxantén-dihidrokloridot. 30 g terméket kapunk, amely a két geometriai izomer elegyéből áll és 236—239 °C-on ol-30 vad. 15 g fenti módon kapott termék-elegyet 200 ml 99%-os etanolból kétszer átkristályosítunk, így 5,5 g mennyiségben kapjuk a farmakológiailag hatásosabb alfa-izomert, 240—242 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában. 35 30 g 2-trifluormetil-6-fluor-9-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-propilidén}-tiaxantén-dihidrokloridot metanolban oldunk és 6 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával, 100 °C hőmérsékleten, 110 atm nyomáson hidrogénnel 2 óra hosszat redukáljuk. 40 Ezután a katalizátort kiszűrjük és a metanol elpárologtatása, majd a maradék lehűtése útján kikristályosítjuk a 2-trifluormetil-6-fluor-9-{3-[4-(2-hidroxi -etil) -piperazin --l-il]-propil}-tiaxantén-dihidrokloridot. 26 g terméket kapunk, amely 225—228 °C-on olvad. 2. példa 2-trifluormetü-6-fluor-9-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin 50 -l-il]-propil}-tiaxantén és ennek dihidrokloridja, valamint 2-trifluormetil-6-fluor-9-[3-(piperazin-l-il)-propil]-tiaxantén és ennek dioxalátja. 40 g 2-trffluormetil-6-fluor-9-(3-dimetilamino-propi-55 lidén)-tiaxantén (a két bázis elegye, olaj), 80 g piperazin és 10 ml 99%-os etanol elegyét 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután izopropiléterben oldjuk, lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet vízzel mossuk. Az éteres fázist elkülönítjük, 60 vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk és bepárljuk. A kapott maradékot 40 ml vizes 57%-os hidrogén-jodiddal, 80 ml jégecettel, 10 ml vízzel és 8 g vörös foszforral elegyítjük, majd ezt az elegyet 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet az-65 után leszűrjük, a szűrletet vízben oldjuk, tömény vizes 4