167778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorral helyettesített tiaxantén-származékok előállítására 1677781 Kondenzátor kisütő kapcsolási elrendezés, előnyösen járművekben alkalmazott csúszás- és/vagy pörgésgátló készülékekhez
3 167778 4 Z egy yCH—CH2— vagy }C •• -- CH—csoportot, Yegy >NH, ">N—CH3 , >N—CH 2 —CH 2 OH, "> vai N—CH,—CH, -OAc, >CH--CH2 —CH 2 OH gy yCH—CH2—CH2OAc csoportot és ezekben Ac valamely alifás, 1—17 szénatomos karbonsavból származó acilgyököt képvisel. Különösen előnyösek a találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek sorában azok, amelyek X helyén egy —CF 3 csoportot és Y helyén egy /N— —CH2 —CH 2 OH vagy yN—CH 2 —CH 2 OAc csoportot tartalmaznak. A jelen találmány körébe tartozik továbbá a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem toxikus szerves vagy szervetlen savakkal képezett addíciós sóinak az előállítása is. Az ilyen sókat a szakmában jól ismert eljárásokkal könnyen előállíthatjuk. A szabad bázist a kívánt szerves vagy szervetlen sav számított mennyiségével reagáltatjuk valamely vízzel elegyedő oldószerben, például acetonban vagy etanolban és a képződött sót bepárlás vagy hűtés útján különítjük el a reakcióelegyből, vagy pedig a szabad bázist valamely vízzel nem elegyedő oldószerben, például éterben vagy kloroformban reagáltatjuk a kívánt sav feleslegével, majd a képződött sót közvetlenül elkülönítjük a reakcióelegyből. Az említett sók képzésére alkalmas savak példáiként szerves savak, mint a maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, embonsav, borostyánkősav, bisz-metilén-szalicilsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, szalicilsav, citromsav, glukonsav, tejsav, almasav, mandulasav, fahéjsav, citrakonsav, aszparaginsav, glutaminsav, benzolszulfonsav, teofillin-ecetsav, valamint 8-halogén-teofillinek, mint 8-bróm-teofillin, továbbá szervetlen savak, mint sósav, brómhidrogénsav, kénsav, szulfaminsav, foszforsav és salétromsav említhetők. Az említett sók természetesen előállíthatók a klasszikus cserebomlási módszerrel is a megfelelő más sókból, a szakmában jól ismert műveletekkel. Az (I) általános képletű vegyületek és nem toxikus savaddíciós sóik a gyógyászatban akár orális, akár parenterális úton alkalmazhatók, például tabletták, kapszulák, porok, szirupok vagy injekció-oldatok alakjában. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságainak vizsgálata során elsősorban a vegyületek neuroleptikus aktivitását, valamint a nem kívánatos mellékhatások szempontjából a katalepszia-kiváltó hatást vizsgáltuk. A neuroleptikus aktivitás nagyságára főleg a központi idegrendszert stimuláló szerekkel, mint a metilfenidáttal (oe-fenil-a-piperidil-2-ecetsav-metilészter) szembeni antagonizáló hatás jellemző, míg a katalepszia-kiváltó hatás a káros extrapiramidális tünetek okozója. E vizsgálatok során a találmány szerint előállított új vegyületeketa már említett ismert és kémiailag hasonló szerkezetű klopentixol és flupentixol hatóanyagokkal hasonlítottuk össze. A vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázatban foglaltuk össze; a vizsgált vegyületek a következők voltak: 40 45 50 55 (A): 2-trinuormetil-6-fluor-9-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-propilidén}-tiaxantén, (B): 2-trifluormetil-6-fluor-9-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-propil}-tiaxantén, (C): 2-klór-9-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-propilidénj-tiaxantén (klopentixol, a-izomer), (D): 2-trifluormetil-9-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-propilidén}-tiaxantén (flupentixol, a-izomer). A vegyületek metilfenidát-antagonizáló hatását 18— 25 g súlyú hím egereken vizsgáltuk; az állatoknak 60 mg/kg metilfenidátot adtunk be szubkután injekcióban, különböző időközökkel a vizsgálandó vegyület intraperitoneális injekcióban történő beadása után. A katalepszia-kiváltó hatást 190—220 g súlyú hím Wistar-patkányokon vizsgáltuk, a vizsgálandó vegyület különböző adagjainak szubkután beadása útján. A táblázat utolsó oszlopában „Hányados" cím alatt megadtuk a katalepszia-kiváltó hatás ED50 -értékének a metilfenidát-gátló hatás ED50 -értékéhez viszonyított hányadosát, amely döntő fontosságú a vegyület terápiás alkalmazhatósága szempontjából. VegyüMetilfenidát-antagonizáló hatás (i. p.) egéren Katalepszia patkányon Hányados let csúcsérték hatástalan óra ED50 mg/kg EDS0 mg/kg (A) (B) (Q (D) 0,04 0,05 0,7 0,07 18 18 5 6 1,66 0,24 >40 17 0,9 0,12 0,45 0,12 22 2,4 0,7 1,74 10 15 20 25 30 35 Amint a táblázat adataiból is látható, a találmány szerint előállított új vegyületek mind metilfenidát-antagonizáló hatásosság, mind pedig a terápiás alkalmazhatóságra jellemző hatásérték-hányados szempontjából sokszorosan felülmúlják az ismert hasonló szerkezetű vegyületeket. Megjegyezzük, hogy az ugyancsak ismert és széles körben alkalmazott neuroleptikus hatású fentiazin-származékokkal szembeni összehasonlítás hasonlóan kedvező képet mutat; például a 3-klór-10-(3'-dimetilamino-propil)-fentiazin (klórpromazin) esetében a kataleptikus aktivitás és a metilfenidát-antagonizáló hatás ED50 -értéke egyaránt 4,0 mg/kg, vagyis a hatásérték-hányados 1,0. Az (I) általános képletű tiaxantén-származékokat az alábbi módszerek valamelyike szerint állítjuk elő: a) valamely (II) általános képletű tiaxantenol-származékot — e képletben X és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — dehidratálunk és kívánt esetben a kapott, Z helyén yC= CH— csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet katalitikus úton a /CH—CH2-(I) általános képletű vegyületté redukáljuk, vagy 60 b) Z helyén /^CH—CH2 — csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (II) általános képletű tiaxantenol-származékot — ahol X és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerin-65 tivel — redukálunk, vagy megfelelő, Z helyén /CH—CH2 —csoportot tartalmazó 2
