167771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzimidazolinon- származékok és triaza-spiro (4,5) dekán-4-on-származékok előállítására

3 167771 4 Az A helyettesítőként X képletű csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek és/vagy előállítási módjuk ismert többek között az alábbi szakirodalmi publikációkból: J. Med. Chem., 13, 644 (1970); 1178 623 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás; C. A., 75, 98583p (1971); C. A., 58, 4548g (1963); és Pharmazie, 21, 57 (1966). Az A helyettesítőként XI képletű csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek a 613 363 számú belga szabadalmi leírásból, az A helyettesítőként XII képletű csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek a J. Med. Chem., 13,14 (1970) irodalmi helyről és az A helyettesítőként XIII képletű csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek a C. A., 59, 3898c (1963), J. Org. Chem., 27, 230 (1962) és a C. A., 66, P 28587h (1967) irodalmi helyekről ismertek. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag aktív, nem mérgező savaddíciós sóikká alakíthatók valamilyen alkalmas sawál, például valamilyen szervetlen savval, így valamilyen haloidsavval (azaz például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal) vagy kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval; vagy valamilyen szerves savval, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, piroszőlősavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősawal, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasawal, metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, ciklohexán-szulfaminsavval, szalicilsawal vagy p-amino-szalicilsawal végzett kezelés útján. Ugyanakkor a sóból a szabad bázisos forma valamilyen bázissal végzett kezelés útján felszabadítható. Az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik a központi idegrendszerre nyugtató hatásúak, és hatásuk hasonlít a butirofenonok, például a Haloperidol (lásd a 3 438 991 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), továbbá bizonyos benzimidazolinon-származékok, például a Pimozide (lásd a 3 196 157 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírást), valamint a 3 575 990 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 4-aril-4-hidroxi-piperidin-származékok neuroleptikus hatásához. Bár a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek hatása kvalitatíve hasonló a Haloperidol neuroleptikus hatásához, jelentősen különböznek az utóbbi vegyülettől olyan vonatkozásban, hogy hatásuk a Pimozide-hoz és az említett 4-aril-4-hidroxi-piperidin-származékokhoz hasonlóan jóval hosszabb időn át tartó. A neuroleptikus hatású vegyületekről ismert, hogy blokkoló hatásúak az Apomorphine által kutyákban kiváltott hányásra. Az úgynevezett „anti-apomorphine" tesztben [lásd az „1. módszer"-t Janssen, P. A. J. és munkatársai szakcikkében: Arzneim-Forsch., 15, 1196 (1965)] a vizsgálni kívánt vegyületet orálisan adjuk be meghatározott időintervallumokban az Apomorphine meghatározott mennyiségének (0,31 mg/kg szubkután beadva) beadása után (az Apomorphine hatására a kezeletlen kutyák hányni kezdenek). Az anti-apomorphine aktivitást az I általános képletű vegyületek, valamint sóik esetében már olyan alacsony orális dózisszintnél észlelhetjük, mint a 0,005 mg/kg érték, míg az orális beadással mérhető ED50 értékek mintegy 0,02—1,0 mg/kg nagyságrendűek. A mg/kg egységben kifejezett ED50

érték alatt a vizsgált vegyületnek azt az orális dózisát értjük, amely az állatok 50%-át megvédi a hányástól. Az I. táblázatban megadjuk néhány különösen előnyös I általános képletű vegyület ED50 értékét és hatásának idejét. A neuroleptikus hatóanyagok egy másik jellegzetes tulajdonsága az a képességük, hogy képesek a központi 5 idegrendszerben az Amphetamine által kiváltott izgalmi állapotot csillapítani, vagyis ezek a vegyületek az Amphetamine antagonistái. Az úgynevezett „amphetamineantagonizmus" kísérletben, Wistar-fajtájú nőstény patkányokat előzetesen a vizsgálni kívánt vegyület meghaló tározott dózisával kezelünk orálisan, majd ezen előzetes kezelés után egy órával beadjuk az állatoknak az Amphetamine meghatározott dózisát (5 mg/kg intravénásán). A kezeletlen állatoknál az Amphetamine fenti dózisa a központi idegrendszer izgalmi állapotára jel-15 lemző tüneteket, azaz nyugtalanságot és sztereotip rágási ingert vált ki. Ezeket a jelenségeket a neuroleptikus hatóanyagok gátolják, így például az I általános képletű vegyületek gátló hatása orális beadás esetében mintegy 0,08—10,0 mg/kg dózisnál jelentkezik. Az I. táblázat-20 ban megadjuk néhány, az I általános képlet alá eső különösen előnyös vegyület azon orális dózisát, amely megvédi a patkányokat az Amphetamine által kiváltott nyugtalanságtól és rágástól. 25 I. táblázat Az előállítási Anti-apomorphine-teszt kutyákban (orális) Amphetamine-antagonizmus patkányokban (orális) példa S9rszáma ED,. mg/kg-ban Hatás időtartama órákban ED„ mg/kg-ban 1. 0,07 50 0,63 2. 0,06 80 2,5 3. 0,06 55 0,16 9. — — 0,63 11. 0,45 25 0,63 12. 0,46 20 2,5 13. 0,40 35 2,5 14. 0,035 60 2,5 15. 0,12 80 2,5 16. 0,065 45 0,63 18. 0,25 65 2,5 19. 0,35 42 0,63 20. 0,40 65 10,0 21. 0,35 40 2,5 A találmányt az alábbi példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani. 50 1. példa 1,45 súlyrész 3-(10-fenotiazinil)-propil-klorid, 1,09 55 súlyrész l-(4-piperidil)-2-benzimidazolinon, 0,8 súlyrész nátrium-karbonát, 0,05 súlyrész kálium-jodid és 7,5 súlyrész dimetil-formamid keverékét 24 órán át 110 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vízzel hígítjuk. A kicsapódott terméket ki-60 szűrjük, még egyszer vízzel mossuk és forrásban tartott acetonban feloldjuk. A termék hűtés hatására kristályosodik, így ezután kiszűrjük és 2-propanolból átkristályosítjuk, így a 187,2 °C olvadáspontú l-{l-[3-(10-fenotiazinil)-propil]-4-piperidil}-2-benzimidazolinont kapjuk 1,6 65 súlyrész mennyiségben. 2