167767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás norbornán-származékok előállítására
167767 1. Példa 35,9g(lS)-2,2,3-endo-trimetil-7-anti-p-toluolszulfonilamido-norbornánt 600 ml folyékony ammóniában oldunk és az oldathoz keverés közben kis darabkákban 13,5 g fémnátriumot adunk; az oldat egy órán át kékszínű marad. A nátrium feleslegét 32 g ammóniumkloriddal megbontjuk, majd kb. 3 óra múlva az ammóniát elpárologtatjuk. A maradékot 300 ml éterben és 100 ml 5 n nátriumhidroxid-oldatban óvatosan felveszszük. A lúgos oldatot éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat (kb. 1500 ml) nátriumszulfát felett szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A maradékot kevés káliumhidroxiddal elegyítjük és vákuumban (14 Hgmm) ledesztilláljuk. 0,6 g előpárlatot (fürdőhőmérséklet 80—120 C°; fp.: 30—80 C°) elöntjük. A főpárlatot (6,9 g; n25 = 1,4812) 120—130 C°-os fürdőhőmérsékleten 85—90 C° forrásponttal nyerjük. A lúgos anyalúgot éterrel perkoláljuk, a kapott extraktot ledesztilláljuk és a desztillációs maradékot éterrel ismét extraháljuk. A két éteres fázist egyesítjük, szárítjuk és a maradékot golyóscsőben ledesztilláljuk. A desztillátumot (1,4 g) a termék főtömegével egyesítjük. 8,3 g (lS)-2,2,3-endo-trimetil-7-anti-amino-norbornánt kapunk. A kapott bázist 200 ml vízmentes éterben oldjuk és a hidroklorid teljes lecsapásához jéghűtés közben éteres sósavat csepegtetünk hozzá. A terméket 100 ml aceton és kb. 200 ml víz elegyéből átkristályosítjuk, 7,1 g hidrokloridot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintáját aceton/víz elegyből történő kétszeri átkristályosítással állítjuk elő. Analízis: C10 H 20 NC1 képletre (molekulasúly: 189,73) számított: talált: Bomláspont C%= 63,31; C°/0 = 63,80; Cl%= 18,69; Cl%= 18,84. 300 C° felett. H%= 10,63; H%= 10,72; N%=7,38; N%=7,29; Az analízis szerint a víztartalom 2,08%. A megadott értékek a vízmentes vegyületre vonatkoznak. IR (KBr): 3,38 6,65 NMR (DMSO): —NH 3 8,11 (széles, D a O-val kicserélhető) H7 3,27 (s) 2X2CH3 0,92 (s) 0,75 (s) 3CH3 0,74(d,J CH3;LH =7Hz) A kiindulási anyagként felhasznált (ÍS)-2,2,3-endo-trimetil-7-anti-p-toluolszulfonilamido-norbornánt a következőképpen állíthatjuk elő: 85 g (lR)-3-endo-aminoizoborneolt 400 ml vízmentes éterben szuszpendálunk, majd erős keverés közben 47,5 g p-toluolszulfoklorid oldatát csepegtetjük lassan be. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő (lR)-3-endo-aminoizoborneol-hidrokloridot leszűrjük és ily módon a betáplált bázis felét visszanyerjük. 47,3 g hidrokloridot kapunk. Az éteres fázishoz keverés közben 30 ml tionilklorid és 100 ml vízmentes éter oldatát csepegtetjük. Amennyiben a tionilklorid hozzáadása előtt az éteres oldatból tozilamido-izoborneol válik ki, az elegyet enyhén melegíthetjük. Az adagolás befejezése után az éteres fázist 12 órán át állni hagyjuk. 12 óra múlva az étert és a tionilklorid feleslegét ledesztilláljuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Az éteres fázis maradékát 250 ml acetonban oldjuk és melegen 80 ml vízzel elegyítjük. Az oldatot egy órán át gőzfürdőn állni hagyjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Gyantás részekkel szennyezett nyersterméket kapunk, melyből az (lS)-7-anti-p-toluolszulfonilamido-kámfént petroléteres (fp.: 40—60 C°) extrakcióval kinyerjük. Kitermelés 54 g, op.: 120—133 C°. 170 ml bórtrifíuorid-éterátot alapos keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett lassan, 2 óra alatt 28 g nátriumbórhidrid és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához csepegtetjük. A képződő diboránt nitrogén-árammal 61 g (lS)-7-anti-p-toluolszulfonilamidokámfén és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét tartalmazó, jéggel hűtött készülékbe viszszük át. A fenti készülék tartalmát keverjük és a készülékhez az átalakulatlan diborán megkötése céljából acetonnal töltött mosóüveget kapcsolunk. A készüléket 2 óra múlva a berendezéstől elválasztjuk, kálciumkloridos csővel látjuk el és 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A diborán feleslegét jég hozzáadásával megbontjuk (erős habzás), majd jéghűtés és keverés közben 270 ml 3 n nátriumhidroxid-oldatot és 75 ml 30%-os hidrogénperoxidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd erős keverés közben 100 ml tömény sósav és 1000 ml jég elegyébe csepegtetjük. A kiváló csapadékot több részletben összesen 1200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal savmentesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 2 órán át 70 C°on bepároljuk. 62,3 g nem-kristályos (lS)-2,2-dimetil-3--endo-hidroximetil-7-anti-p-toluolszulfonilamidonorbornán marad vissza. A termék analitikai tisztaságú mintáját kétszeri éteres átkristályosítással kapjuk. Analízis: C17 H 25 N0 3 S képletre (molekulasúly: 323,45) számított: C% =63,13; H% =7,79; N% =4,33; S%=9,92 talált: C% =63,36; H%=7,92; N%=4,34; S% = 10,06. Op.:82—88 C°. IR(KBr: 2,84 3,05 8,62 NMR(CDC13 ): NH 6,23 (d, JNH,H7 — ^ ^z ) D a O-val kicserélhető H7 3,49 (fedett) -CH2 -0 3,51 (d, JCHí;H , = 7,5 Hz) CH3 — Ar 2,40 (s) OH 1,83 (s, Da O-val kicserélhető) 2XCH3 0,91 (s) 0,77 (s) Az etilacetátos extrakt bepárlása után kapott nemkristályos maradékot (62,3 g) 500 ml piridinben oldjuk (a piridint káliumhidroxidról frissen desztilláltuk le) és 0 Cc -on 73,5 g tozilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 napon át 0 C°-on tartjuk, miközben hosszú tűk alakjában piridinhidroklorid válik ki. Az elegyet erős keverés közben kb. 1200 ml jég és 600 ml etilacetát elegyébe öntjük és tömény sósavval megsavanyítjuk (kb. 350 ml; állandó savas kémhatásig). Az etilacetátos fázist izoláljuk, a savas vizes fázist 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3
