167760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxazolin-származékok előállítására

3 167760 4 célszerű végezni, katalizátor jelenlétében, 100— 180 C° közötti hőmérsékleten. Oldószerként felhasználható az 50—100% közötti feleslegben vett kiindulási anyagok valamelyike — célszerűen az aminoalkohol —, de megfelelő forráspontú vízmentes alkoholokat, például n-butanolt vagy ciklohexanolt is használhatunk erre a célra. Katalizátorként alkálifémalkoholátokat — célszerűen nátriummetilátot vagy nátriumetilátot — vagy oldható cink- vagy kadmium-sókat — célszerűen kadmiumacetátot, cinkacetátot vagy cinkkloridot — alkalmazhatunk, 0,03—0,1 mól/mól közötti mennyiségben. A reakció közben ammóniagáz fejlődik, a reakció végét az ammóniagáz-fejlődés megszűnése jelzi. A reakció 6—40 óra alatt megy végbe. A kiindulási vegyületek közül a (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismertek. A (II) általános képletű vegyületeket ismert módon lehet előállítani [Ber., 52, 89 (1919); Gazz. chim. ital.; 36, 334 (1906); Arkiv Kemi, 7, 437 (1954); J. Med. Chem., 12, 1001 (1969)). Ugyancsak ismert módon állíthatók elő a (III) általános képletű ß-aminoalkoholok (718 569 sz. német szabadalmi leírás; 2 413153 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A kiindulási vegyületként felhasználható karbonsavnitrilek közül a 2-[4-(4'-klór-fenil)-fenoxi]-2-metil-propionitril eddig nem volt ismert. Ezt a vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő karbonsavamidot foszforoxikloriddal reagáltatjuk 80 C° és 90 C° közötti hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárásban reagensként például a következő kiindulási vegyületeket használhatjuk fel: Karbonsavak: ot-(p-klór-fenoxi)-propionsav, 2-(p-kl ór-f enoxi) -2-metilpropionsav, 2- (p-bróm-f enoxi) --2-metil-propionsav, 2- (p-klór-f eniltio) -2-metil-propionsav, 2-(p-klór^anilino)-2-metil-propionsav, 2-[4--4'-klór-fenil) -fenoxi] -2-metil-propionsav. Karbonsavnitrilek: 2- (p-klór-f enoxi) -2-metil-propionitril, 2-(p-klór-fenoxi)-2-metil-butironitril, 2-(p-klór-f eniltio) -2-metil-propionitril, 2- [4- (4'-klór-f enil) -fenoxi] -2-metil-propionitril. Aminoalkoholok: etanolamin, l-amino-2-propanol, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-metil-l-propanol, 2--imino-2-metil-l,3-propándiol, 2-amino-2-etil-l,3--propándiol, 2-amino-2-hidroximetil-l,3,-propándiol, l-amino-3-dietilamino-2-propanol, 3-alliloxi-2-oxipropilamin-1. Az (I) általános képletű 2-oxazolin-származékok értékes farmakológiai aktivitással rendelkeznek, elsősorban mint aktív koleszterin- és lipidszint-csökkentők. így például már 30—150 mg/kg dózisban ugyanolyan eredményeket biztosítanak, mint az ilyen téren ismert hatású 2-(p-klór-f enoxi)-2-metil-propionsavetilészter (Atromid) 300 mg/kg dózis esetén. A találmány szerinti vegyületek nem toxikusak, 1000 mg/kg dózisban (per os) sem mutatnak toxikus tüneteket, ezért terápiás indexük lényegesen kedvezőbb az Atromid terápiás indexénél. További előnyük a kitűnő felszívódási képesség, továbbá az, hogy általában kristályosak, ennélfogva forgalombahozataluk egyszerű módon (tabletta, drazsé) történhet, az olaj-konzisztenciájú Atromid viszont csak gyöngykapszulákként hozható forgalomba. 5 Különösen hatásosnak találtuk az alábbi vegyületeket: 2- [ (p-klór-f enoxi) -izopropil] -4-metil-4-hidroximetil-2-oxazolin, 10 2- [ (p-klór-fenoxi) -izopropil] -4-etil-4-hidroximetil-2-oxazolin, 2- [ (p-klór-f enoxi) -izopropil] -4,4-bisz-hidroximetil-2-oxazolin, 2- [ (4-/4'-klór-fenil/-f enoxi) -izopropil] -4,4-bisz-hid-15 roximetil-2-oxazolin, 2 [ (4-/4'-klór-fenil/-f enoxi) -izopropil) -4-metil-4-hidroximetil-2-oxazolin, 2- [2'- (p-klór-f enoxi) -butil-2'] -4-metil-4-hidroximetil-2-oxazolin. 20 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket önmagukban vagy egyéb biológiailag hatásos és/vagy hatásfokozásra alkalmas szerrel vagy szerekkel társítva a gyógyszerkészítésben szokásos adalék-, vivő- és segédanyagok felhasználásával, önma-25 gában ismert módon gyógyszerré alakítjuk át. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 30 1. példa 2- [(p-Klór-f enoxi) -izopropil] -4-etil-4-hidroximetil-2-oxazolin 35 19,57 g (0,1 mól) 2-(p-klór-fenoxi)-2-metil-propionitrilt keverés közben, 7 órán keresztül 17,88 g (0,15 mól) 2-amino-2-etil-l,3-propándiollal reagáltatunk, 0,41 g (0,0075 mól) nátriummetilát katalizátor jelenlétében, 140 C° és 150 C° közötti hőmérsékle-40 ten. Ezen hőmérséklet elérése után néhány percen belül intenzív ammóniagáz-fejlődés közben megindul a reakció. A reakció végét az ammóniagáz-fejlődés megszűnése jelzi. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a szürkésbarna színű olajat 200 ml kloroform-45 ban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel semlegesre mossuk, a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és a kloroformot lepároljuk. A maradék olajat (26,7 g) elkeverjük 100 ml petroíéterben, a kivált kristályos anyagot szűrjük és szá-50 rítjuk. Az így kapott 22 g nyers terméket 30 ml benzolban oldjuk, 80 ml petroléter hozzáadása után lehűtjük —10 C°-ra, és a kivált fehér kristályokat szűrjük. A kapott termék súlya 19,35 g (65%); op.: 94—95 C°. 2. példa 2- [ (4-/4'-Klór-f enil/f enoxi) -izopropil] -4,4-bisz-60 -hidroximetil-2-oxazolin 27,17 g (0,1 mól) 2-(4-(4'-klór-fenil)-fenoxi]-2--metil-propionitrilt keverés közben 10 órán keresztül 18,17 g (0,15 mól) 2-amino-2-hidroximetil-l,3-65 -propándiollal reagáltatunk 0,41 g (0,0075 mól) nát-2